Syndrome droit est un trouble du développement dévastateur, survenant principalement chez les filles, causé par des mutations du gène MECP2 qui entraîne de graves symptômes cognitifs, moteurs et autres. Ainsi, l’approbation le 10 mars par la Food and Drug Administration des États-Unis du tout premier traitement de la maladie, un médicament appelé Trophinétidés à base de la protéine naturelle IGF-1, apporte un nouvel espoir aux patients et à leurs familles.
L’approbation est aussi un rêve devenu réalité pour Mriganka Sur, professeur Newton de neurosciences à l’Institut Picower pour l’apprentissage et la mémoire et au département des sciences cérébrales et cognitives du MIT. Préclinique de son laboratoire découvertes chez la souris, en particulier un article très influent publié en 2009, a fourni la première démonstration que l’injection d’IGF-1 ou de son fragment peptidique pouvait inverser les effets d’une MECP2 réduite ou altérée. Cela a fourni une justification basée sur le mécanisme pour l’IGF-1 en tant que potentiel intervention thérapeutique. Et le laboratoire de Sur n’a jamais cessé en étudiant Syndrome droit depuis.
La recherche a commencé il y a près de 20 ans lorsque son laboratoire étudiait un phénomène célèbre en neurosciences : lorsque l’œil d’un animal est bloqué pendant une période critique de développement, le cerveau modifie les connexions neuronales appelées synapses pour consacrer plus de puissance cérébrale à l’œil non bloqué. Le laboratoire de Sur a étudié les molécules impliquées dans cette flexibilité, ou « plasticité de la dominance oculaire », et a découvert le rôle de l’IGF-1. Ici, Sur discute de ses recherches sur le syndrome de Rett.
Q : Comment votre laboratoire a-t-il découvert que l’IGF-1 pourrait être un potentiel thérapeutique du syndrome de Rett ?
UN: Nous avons décidé d’étudier la base moléculaire de la plasticité de la dominance oculaire à l’aide d’un écran à grande échelle et impartial. Un ensemble de gènes intéressant qui a changé lorsqu’un œil était fermé était l’ensemble de gènes IGF-1 nommé pour le facteur de croissance IGF-1. Lorsque nous avons vérifié une semaine après avoir fermé l’œil, une protéine de liaison pour l’IGF-1 avait augmenté. Il a absorbé beaucoup d’IGF-1. Cela suggère que pour faire changer les connexions, vous devez diminuer les molécules comme l’IGF-1.
Cela a été publié dans un article en 2006 dans Neurosciences naturelles, où Daniela Tropea, postdoctorante au laboratoire, a dirigé les expériences. La cerise sur le gâteau a été lorsque Daniela a délivré une forme peptidique d’IGF-1 au cerveau. Quand elle a fait cela et fermé l’œil, surmontant ainsi la réduction de l’IGF-1, alors ce déplacement des synapses ne s’est pas produit. L’ajout d’IGF-1 dans le cerveau a stabilisé les synapses et les a rendues résistantes au changement, les rendant essentiellement adultes.
En 2007, le laboratoire de Adrien Bird à Édimbourg ont créé une lignée de souris dans laquelle ils pouvaient contrôler MECP2 pendant les cinq ou six premières semaines de vie, de sorte que les souris ont commencé à développer des symptômes de type syndrome de Rett. Mais ensuite, le laboratoire d’Adrian a réactivé le gène et les souris ont largement récupéré. J’ai été immédiatement frappé par cette découverte. Elle a montré que le syndrome de Rett n’est pas un trouble de dégénérescence, c’est un trouble du développement aberrant et même anormalement prolongé : : la perte de MeCP2 réduit probablement les molécules dont le cerveau a besoin pour se développer normalement, mais le rajout de ces molécules pourrait permettre au cerveau de se développer normalement, du moins dans une certaine mesure.
Le cerveau en développement présente une plasticité prononcée, comme en témoigne la plasticité de dominance oculaire dans le cortex visuel. Cette plasticité ne se produit qu’au début de la vie, et pas plus tard. Si les souris manquant de MECP2 avaient un développement prolongé de manière aberrante, elles devraient également montrer cette plasticité plus tard dans la vie. Daniela et moi avons décidé de faire une expérience pour tester cette idée. Nous avons demandé si nous pouvions utiliser notre paradigme de cortex visuel pour demander s’il y a une plasticité prolongée à l’âge adulte chez les souris modèles de Rett et pouvons-nous l’inverser en ajoutant de l’IGF-1 ? Nous l’avons fait en utilisant des souris modèles Rett du laboratoire de Rudolf Jaenisch au Whitehead Institute [for Biomedical Research].
Contrairement aux souris normales, où il n’y a qu’une fenêtre temporelle critique de plasticité dans le cortex visuel, les souris modèles de Rett ont montré un effet de fermeture d’un œil même à l’âge adulte. Nous avons alors immédiatement demandé, y a-t-il une réduction de l’IGF-1 dans le cerveau ? Et il y avait, et il y avait une augmentation de la protéine de liaison IGF-1. Ces souris étaient dans un état de plasticité perpétuelle.
Nous avons pensé que si nous pouvions donner à des souris modèles Rett adultes une forme peptidique d’IGF-1 par injection, l’effet de cette plasticité perpétuelle devrait disparaître, ce qui signifie que les animaux ne devraient pas montrer un effet de fermeture de l’œil – comme cela se produit lorsque les souris mûrissent normalement . Et c’est ce qui s’est passé. Nous avons montré que le peptide IGF-1 augmentait l’expression d’un certain nombre de molécules synaptiques et rendait les synapses excitatrices plus fortes. Cela a fourni un mécanisme puissant pour expliquer les effets de la drogue. Enfin, nous avons demandé, est-ce que les souris s’en sortent mieux d’une autre manière ? Nous avons constaté que les souris vivaient plus longtemps, qu’elles se déplaçaient mieux et que d’autres symptômes s’amélioraient.
Nous avons publié cette découverte en 2009 dans PNAS: Dans un modèle de souris, nous avons montré qu’en comprenant les molécules sous-jacentes au développement prolongé et à la plasticité du syndrome de Rett, nous pouvions intervenir pour potentiellement compenser les déficits moléculaires et synaptiques et traiter le trouble. C’est la découverte fondamentale derrière Trofinetide et son mécanisme d’action dans le syndrome de Rett.
Q : Parlez-nous des travaux continus de votre laboratoire sur les mécanismes fondamentaux du syndrome de Rett ?
UN: Nous n’avons jamais cessé de travailler sur le syndrome de Rett. C’est une maladie dévastatrice, et il reste certainement encore beaucoup à apprendre.
En 2014 nous publié un autre papier dans PNAS montrant que des doses d’IGF1 humain recombinant étaient efficaces chez la souris. Et j’étais également le co-auteur de ce même journal plus tard cette année-là, montrant des signes encourageants résultats dans un petit essai clinique humain.
Nous avons également fait plus de recherches, jusqu’à aujourd’hui, pour comprendre les mécanismes fondamentaux de la façon dont les mutations génétiques perturbent le développement du cerveau. En 2017, en utilisant des cultures de cellules souches induites issues de patients et de sujets normaux, nous trouvé que lorsque MECP2 fait défaut, les microARN essentiels au bon développement du cerveau deviennent dérégulés. La surexpression des microARN a empêché la naissance de nouveaux neurones, tandis que l’inhibition des microARN a permis une naissance neuronale saine. C’était un effet étonnamment précoce du syndrome de Rett que nous avons démontré directement dans les neurones humains et leurs progéniteurs.
L’année dernière, nous avons utilisé une combinaison innovante de méthodes d’imagerie avancées et d’organoïdes dérivés de cellules souches humaines pour montrer que dans le syndrome de Rett, la migration des neurones vers le cortex cérébral devient beaucoup plus lente et très erratique. Ces découvertes ont conduit à la réalisation qui donne à réfléchir qu’il peut y avoir des changements très précoces dans le développement du cerveau en raison des mutations génétiques du syndrome de Rett.
Q : Quelle est l’importance de voir cette recherche fondamentale atteindre une utilité et un impact cliniques ?
UN: En étudiant la plasticité chez des souris normales et les mécanismes fondamentaux par lesquels les synapses changent, et donc modifient la fonction et le comportement du cerveau, nous sommes passés à l’analyse de l’effet d’un gène qui sous-tend un trouble cérébral dévastateur. Le peptide IGF-1 est devenu la toute première molécule à atteindre ce stade pour tout trouble du développement cérébral en ce sens qu’il s’agit d’un mécanisme thérapeutique. Sur la base d’un modèle animal et en faisant l’analyse mécaniste de la raison pour laquelle le gène affecte le cerveau et comment pourrions-nous le compenser, nous avons défini le cap pour le premier médicament pour traiter le syndrome de Rett.
Une grande partie des premiers travaux était la perspicacité de Daniela en termes de réflexion sur les mécanismes de base de la plasticité développementale et de leur application aux troubles cérébraux. C’était un territoire totalement inexploré quant à savoir si la plasticité serait un phénomène sous-jacent aux troubles du développement et si le cortex visuel de la souris pourrait alors modéliser le trouble. Et finalement nous avons eu l’idée qu’une molécule qui aurait un rôle dans la régulation de cette plasticité puisse s’appliquer au trouble. Beaucoup d’idées en science ne fonctionnent pas, mais celle-ci l’a fait. Plusieurs personnes de mon laboratoire ont participé à la découverte. Nous n’aurions pas non plus pu tester ces idées sans notre collaboration avec Rudolf Jaenisch et son laboratoire. Il était très généreux avec les ressources de son laboratoire – nous n’avions pas de fonds de subvention pour ce travail à l’époque – et nos laboratoires ont maintenant collaboré à plusieurs études depuis lors.
C’est le rêve de tout neuroscientifique d’avoir un impact sur le monde d’une manière ou d’une autre. Et c’est mon rêve devenu réalité !
