Comment les bactéries envahissent le cerveau

Une nouvelle étude menée par des chercheurs de la ;; Medical School détaille la cascade étape par étape qui permet aux bactéries de percer les couches protectrices du cerveau – les méninges – et de provoquer une infection cérébrale, ou méningite, une maladie très mortelle.

La recherche, menée sur des souris et publiée le 1er mars dans Naturemontre que les bactéries exploitent les cellules nerveuses des méninges pour supprimer la réponse immunitaire et permettre à l’infection de se propager dans le cerveau.

“Nous avons identifié un axe neuro-immunitaire aux frontières protectrices du cerveau qui est détourné par des bactéries pour provoquer une infection – une manœuvre intelligente qui assure la survie des bactéries et conduit à une maladie généralisée”, a déclaré l’auteur principal de l’étude, Isaac Chiu, professeur agrégé d’immunologie à l’Institut Blavatnik du HMS.

L’étude identifie deux acteurs centraux dans cette chaîne moléculaire d’événements qui conduit à l’infection : un produit chimique libéré par les cellules nerveuses et un récepteur de cellule immunitaire bloqué par le produit chimique. Les expériences de l’étude montrent que le blocage de l’un ou l’autre peut interrompre la cascade et contrecarrer l’invasion bactérienne.

Si elles sont reproduites par d’autres recherches, les nouvelles découvertes pourraient conduire à des thérapies indispensables pour cette maladie difficile à traiter qui laisse souvent ceux qui survivent avec de graves dommages neurologiques.

De tels traitements cibleraient les premières étapes critiques de l’infection avant que les bactéries ne puissent se propager profondément dans le cerveau.

“Les méninges sont la dernière barrière tissulaire avant que les agents pathogènes ne pénètrent dans le cerveau, nous devons donc concentrer nos efforts de traitement sur ce qui se passe au niveau de ce tissu frontalier”, a déclaré le premier auteur de l’étude, Felipe Pinho-Ribeiro, ancien chercheur postdoctoral au laboratoire Chiu. , maintenant professeur adjoint à l’Université de Washington à St. Louis.

Une maladie récalcitrante qui a besoin de nouveaux traitements

Plus que 1,2 million de cas des méningites bactériennes surviennent chaque année dans le monde, selon les Centers for Disease Control and Prevention des États-Unis. Non traitée, elle tue 7 personnes sur 10 qui la contractent. Le traitement peut réduire la mortalité à trois sur dix. Cependant, parmi ceux qui survivent, un sur cinq subit des conséquences graves, notamment une perte d’audition ou de vision, des convulsions, des maux de tête chroniques et d’autres problèmes neurologiques.

Les thérapies actuelles – des antibiotiques qui tuent les bactéries et des stéroïdes qui apprivoisent l’inflammation liée à l’infection – peuvent ne pas prévenir les pires conséquences de la maladie, en particulier si la thérapie est initiée tardivement en raison de retards de diagnostic. Les stéroïdes anti-inflammatoires ont tendance à supprimer l’immunité, à affaiblir davantage la protection et à favoriser la propagation des infections. Ainsi, les médecins doivent trouver un équilibre précaire : ils doivent maîtriser l’inflammation endommageant le cerveau avec des stéroïdes, tout en s’assurant que ces médicaments immunosuppresseurs ne désactivent pas davantage les défenses de l’organisme.

Le besoin de nouveaux traitements est amplifié par l’absence d’un vaccin universel contre la méningite. De nombreux types de bactéries peuvent provoquer une méningite et la conception d’un vaccin contre tous les agents pathogènes possibles n’est pas pratique. Les vaccins actuels sont formulés pour protéger contre seulement certaines des bactéries les plus courantes connues pour causer la méningite. La vaccination n’est recommandée que pour certaines populations jugées à haut risque de méningite bactérienne. De plus, la protection vaccinale diminue après plusieurs années.

Chiu et ses collègues sont depuis longtemps fascinés par l’interaction entre les bactéries et les systèmes nerveux et immunitaire et par la façon dont la diaphonie entre les cellules nerveuses et les cellules immunitaires peut soit précipiter soit prévenir la maladie. Des recherches antérieures menées par Chiu ont montré que l’interaction entre les neurones et les cellules immunitaires joue un rôle dans certains types de pneumonie et dans les infections bactériennes destructrices de chair.

Cette fois-ci, Chiu et Pinho-Ribeiro ont tourné leur attention vers la méningite, une autre condition dans laquelle ils soupçonnaient que la relation entre les systèmes nerveux et immunitaire joue un rôle.

Les méninges sont trois membranes qui se superposent, enveloppant le cerveau et la moelle épinière pour protéger le système nerveux central contre les blessures, les dommages et les infections. La plus externe des trois couches, appelée dure-mère, contient des neurones de la douleur qui détectent les signaux. De tels signaux pourraient prendre la forme d’une pression mécanique – une force contondante provenant d’un impact ou de toxines qui pénètrent dans le système nerveux central par la circulation sanguine. Les chercheurs se sont concentrés précisément sur cette couche la plus externe en tant que site d’interaction initiale entre les bactéries et le tissu frontalier protecteur.

Des recherches récentes ont révélé que la dure-mère abrite également une multitude de cellules immunitaires, et que les cellules immunitaires et les cellules nerveuses résident juste à côté les unes des autres, un indice qui a capté l’attention de Chiu et Pinho-Ribeiro.

“En ce qui concerne la méningite, la plupart des recherches se sont concentrées jusqu’à présent sur l’analyse des réponses cérébrales, mais les réponses dans les méninges – le tissu barrière où l’infection commence – sont restées sous-étudiées”, a déclaré Ribeiro.

Que se passe-t-il exactement dans les méninges lorsque les bactéries envahissent ? Comment interagissent-ils avec les cellules immunitaires qui y résident ? Ces questions restent mal comprises, ont déclaré les chercheurs.

Comment les bactéries traversent les couches protectrices du cerveau

Dans cette étude particulière, les chercheurs se sont concentrés sur deux agents pathogènes, Streptococcus pneumoniae et Streptococcus agalactiae, les principales causes de méningite bactérienne chez l’homme. Dans une série d’expériences, l’équipe a découvert que lorsque les bactéries atteignent les méninges, les agents pathogènes déclenchent une chaîne d’événements qui aboutit à une infection disséminée.

Premièrement, les chercheurs ont découvert que les bactéries libèrent une toxine qui active les neurones de la douleur dans les méninges. L’activation des neurones de la douleur par les toxines bactériennes, ont noté les chercheurs, pourrait expliquer les maux de tête sévères et intenses qui caractérisent la méningite. Ensuite, les neurones activés libèrent un produit chimique de signalisation appelé CGRP. Le CGRP se fixe à un récepteur de cellule immunitaire appelé RAMP1. La RAMP1 est particulièrement abondante à la surface des cellules immunitaires appelées macrophages.

Une fois que le produit chimique engage le récepteur, la cellule immunitaire est effectivement désactivée. Dans des conditions normales, dès que les macrophages détectent la présence de bactéries, ils entrent en action pour les attaquer, les détruire et les engloutir. Les macrophages envoient également des signaux de détresse à d’autres cellules immunitaires pour fournir une deuxième ligne de défense. Les expériences de l’équipe ont montré que lorsque le CGRP est libéré et se fixe au récepteur RAMP1 sur les macrophages, il empêche ces cellules immunitaires de recruter l’aide d’autres cellules immunitaires. En conséquence, la bactérie a proliféré et provoqué une infection généralisée.

Pour confirmer que l’activation bactérienne induite des neurones de la douleur était la première étape critique dans la désactivation des défenses du cerveau, les chercheurs ont vérifié ce qui arriverait aux souris infectées dépourvues de neurones de la douleur.

Des souris sans neurones douloureux ont développé des infections cérébrales moins graves lorsqu’elles étaient infectées par deux types de bactéries connues pour causer la méningite. Les méninges de ces souris, les expériences ont montré, avaient des niveaux élevés de cellules immunitaires pour combattre les bactéries. En revanche, les méninges de souris avec des neurones de la douleur intacts ont montré de faibles réponses immunitaires et beaucoup moins de cellules immunitaires activées, démontrant que les neurones sont détournés par des bactéries pour renverser la protection immunitaire.

Pour confirmer que le CGRP était bien le signal d’activation, les chercheurs ont comparé les niveaux de CGRP dans le tissu méningé de souris infectées avec des neurones de la douleur intacts et du tissu méningé de souris dépourvues de neurones de la douleur. Les cellules cérébrales de souris dépourvues de neurones de la douleur présentaient des niveaux à peine détectables de CGRP et peu de signes de présence bactérienne. En revanche, les cellules méningées de souris infectées avec des neurones de la douleur intacts ont montré des niveaux nettement élevés de CGRP et de plus de bactéries.

Dans une autre expérience, les chercheurs ont utilisé un produit chimique pour bloquer le récepteur RAMP1, l’empêchant de communiquer avec le CGRP, le produit chimique libéré par les neurones de la douleur activés. Le bloqueur RAMP1 a fonctionné à la fois comme traitement préventif avant l’infection et comme traitement une fois l’infection survenue.

Les souris prétraitées avec des bloqueurs RAMP1 ont montré une présence bactérienne réduite dans les méninges. De même, les souris qui ont reçu des bloqueurs de RAMP1 plusieurs heures après l’infection et régulièrement par la suite présentaient des symptômes plus légers et étaient plus capables d’éliminer les bactéries que les animaux non traités.

Une voie vers de nouveaux traitements

Les expériences suggèrent que des médicaments qui bloquent CGRP ou RAMP1 pourraient permettre aux cellules immunitaires de faire leur travail correctement et d’augmenter les défenses frontalières du cerveau.

Les composés qui bloquent le CGRP et la RAMP1 se trouvent dans des médicaments largement utilisés pour traiter la migraine, une affection qui proviendrait de la couche méningée supérieure, la dure-mère. Ces composés pourraient-ils devenir la base de nouveaux médicaments pour traiter la méningite ? C’est une question qui, selon les chercheurs, mérite une enquête plus approfondie.

Une ligne de recherche future pourrait examiner si les bloqueurs CGRP et RAMP1 pourraient être utilisés en conjonction avec des antibiotiques pour traiter la méningite et augmenter la protection.

“Tout ce que nous trouvons qui pourrait avoir un impact sur le traitement de la méningite au cours des premiers stades de l’infection avant que la maladie ne s’aggrave et ne se propage pourrait être utile soit pour réduire la mortalité, soit pour minimiser les dommages ultérieurs”, a déclaré Pinho-Ribeiro.

Plus largement, le contact physique direct entre les cellules immunitaires et les cellules nerveuses dans les méninges offre de nouvelles pistes de recherche alléchantes.

“Il doit y avoir une raison évolutive pour laquelle les macrophages et les neurones de la douleur résident si étroitement ensemble”, a déclaré Chiu. “Grâce à notre étude, nous avons compris ce qui se passe dans le cadre d’une infection bactérienne, mais au-delà de cela, comment interagissent-elles lors d’une infection virale, en présence de cellules tumorales ou lors d’une lésion cérébrale ? Tout cela est important et fascinant. questions futures.”

Chiu et Ribeiro sont les inventeurs de la demande de brevet américain 2021/0145937A1, “Méthodes et compositions pour le traitement d’une infection microbienne”, qui comprend le ciblage du CGRP et de ses récepteurs pour traiter les infections.