Les cellules cancéreuses ont un caractère aléatoire inné dans leur capacité à répondre à la chimiothérapie, qui est un autre outil dans leur arsenal de résistance au traitement, selon une nouvelle recherche menée par le Garvan Institute of Medical Research.
Comprendre pourquoi certaines cellules tumorales deviennent résistantes à la chimiothérapie est un défi majeur dans la recherche sur le cancer, car la chimiothérapie reste un traitement de première ligne pour la plupart des cancers.
La nouvelle recherche montre que les cellules tumorales du neuroblastome – un cancer qui se développe dans le système nerveux sympathique “combat ou fuite” du corps – peuvent se déplacer entre les états de réponse ou non à la chimiothérapie.
“Nous avons montré qu’il y a un” bruit “dans le processus de mort cellulaire, ce qui arrive aux cellules cancéreuses avec un traitement de chimiothérapie – et que ce bruit inhérent, ou caractère aléatoire, dans le système d’expression des gènes est un aspect important de la chimiorésistance”, explique Professeur associé David Croucher, responsable du Network Biology Lab de Garvan.
Environ 15 % des personnes atteintes de neuroblastome ne répondent pas au traitement de chimiothérapie.
“Nos résultats suggèrent que la génétique n’explique pas tout ; d’autres couches de régulation et d’autres mécanismes de progression tumorale peuvent également sous-tendre la réponse aux médicaments, nous devons donc les prendre en compte”, déclare le Dr Sharissa Latham, co-auteur principal de l’étude.
L’équipe a montré qu’une fois que les cellules de neuroblastome atteignent un état de résistance à la chimiothérapie, elles ne peuvent pas revenir en arrière, suggérant qu’il existe une petite fenêtre où le traitement pourrait fonctionner sur une cellule tumorale avant qu’elle ne soit verrouillée.
“Combiner la chimiothérapie avec des médicaments qui ciblent ce bruit dans les tumeurs peut avoir les meilleurs résultats en tant que traitement de première intention après le diagnostic, avant que les tumeurs ne se verrouillent dans un état de résistance”, déclare le professeur agrégé Croucher. Cela renverse le protocole typique des essais cliniques sur le cancer où un nouveau traitement est administré à des patients qui ont épuisé toutes les autres options de traitement.
La nouvelle étude est publiée dans la revue Science Advances.
Bruit dans le système tumoral
Les chercheurs ont utilisé la modélisation mathématique pour réduire les signaux de « bruit » dans les voies de la mort cellulaire dans les tumeurs du neuroblastome. Ils ont ensuite appliqué cela à des échantillons de cellules de patients, en utilisant une imagerie de pointe pour examiner des cellules individuelles, en masse, afin d’isoler visuellement les cellules qui n’ont pas répondu au traitement.
Ils ont trouvé un marqueur de résistance – un ensemble de protéines impliquées dans le processus de mort cellulaire, connu sous le nom d’apoptose.
“Nous voulions comprendre ce qui sous-tend ce caractère aléatoire. Qu’en est-il de ces cellules et peut-on manipuler quoi que ce soit pour les faire réagir”, explique le Dr Latham.
L’équipe a identifié certaines classes de médicaments approuvés qui pourraient être combinés à la chimiothérapie pour stabiliser l’expression des gènes impliqués dans la mort cellulaire, ou en modifiant le seuil inné qui peut faire basculer une cellule tumorale dans un état résistant.
La prochaine étape consiste à commencer à faire progresser les travaux vers les essais cliniques.
[ PubMed ]Hastings JF, Latham SL, Kamili A, Wheatley MS, Han JZR, Wong-Erasmus M, Phimmachanh M, Nobis M, Pantarelli C, Cadell AL, O’Donnell YEI, Leong KH, Lynn S, Geng FS, Cui L, Yan S, Achinger-Kawecka J, Stirzaker C, Norris MD, Haber M, Trahair TN, Speleman F, De Preter K, Cowley MJ, Bogdanovic O, Timpson P, Cox TR, Kolch W, Fletcher JI, Fey D, Croucher DR.
La mémoire de la signalisation apoptotique monocellulaire stochastique favorise la chimiorésistance dans le neuroblastome.
Sci Adv. 3 mars 2023;9(9):eabp8314. est ce que je: 10.1126/sciadv.abp8314
