Publié le 2025-11-05 18:28:00. Le Fred Hutch Cancer Center accueille un nouvel expert en immunologie virale, Paul Thomas, dont les recherches visent à exploiter le potentiel du système immunitaire humain pour révolutionner les diagnostics et les traitements, notamment dans la lutte contre le cancer et l’amélioration des stratégies de vaccination.
- Le Dr Paul Thomas, immunologiste viral, rejoint le Fred Hutch Cancer Center pour déchiffrer le rôle des récepteurs des lymphocytes T (TCR) dans la protection contre les maladies.
- Ces recherches pourraient mener à de nouveaux outils diagnostiques, à des immunothérapies anticancéreuses plus efficaces et à des vaccins améliorés.
- Une nouvelle méthode informatique, TIRTL-seq, permet d’analyser la diversité des TCR de manière plus abordable et précise.
Le Dr Paul Thomas, désormais chercheur émérite de la famille Bezos en virus et vaccins au sein de la Division des vaccins et des maladies infectieuses (VIDD) du Fred Hutch, se consacre à la compréhension de la manière dont notre système immunitaire réagit et évolue face aux agents pathogènes. Son objectif est de transformer le « potentiel incroyable » de notre immunité en applications concrètes pour la santé humaine.
« L’immunologie humaine quantitative est un thème fédérateur de mon programme, » explique le Dr Thomas, qui arrive de l’Hôpital de recherche pour enfants St. Jude et de l’Université du Tennessee. « Notre approche est un mélange de méthodes quantitatives, informatiques et expérimentales pour vraiment comprendre l’immunologie humaine. »
À travers l’étude de cohortes de patients adultes et pédiatriques, le Dr Thomas cherche à identifier des schémas immunologiques clés et à en comprendre les implications pour la santé et la susceptibilité aux maladies.
« Paul est un immunologiste des lymphocytes T de renommée internationale et un leader dans le domaine de la grippe », a salué la Dre Julie McElrath, vice-présidente principale et directrice du VIDD. « Il apporte à Fred Hutch de nouvelles technologies de pointe pour la recherche sur les maladies infectieuses et le cancer, ainsi que des membres qualifiés de l’équipe de laboratoire qui arrivent maintenant et au cours des prochains mois. Nous sommes très heureux que Paul nous rejoigne au VIDD, et dans l’ensemble, il est une victoire géante pour nous tous ! »
Le Dr Thomas concentre ses recherches sur les cellules T, des acteurs cruciaux du système immunitaire, et sur leurs récepteurs (TCR). Ces molécules spécialisées permettent aux cellules T de reconnaître les menaces, qu’il s’agisse d’infections ou de cellules cancéreuses. Les TCR détectent des altérations dans les protéines cellulaires, signalant ainsi un danger. Chaque nouvelle cellule T produite possède un TCR unique, contribuant à une diversité immunologique immense.
« Les TCR ont une grande diversité potentielle », souligne le Dr Thomas. « Et vous pouvez voir votre niveau de risque ou de protection codé dans votre répertoire de récepteurs de lymphocytes T. »
La diversité des répertoires de lymphocytes T est effectivement colossale. Les scientifiques estiment qu’il existe plus de neuf décillions (soit plus de 1060) de séquences génétiques possibles pour les TCR. Le répertoire de lymphocytes T d’un individu, bien qu’une fraction infime de cette diversité totale, est sa collection personnelle de cellules T et de leurs TCR. Ces cellules T, qu’elles soient nouvellement générées (« naïves ») ou « mémoires » issues d’une rencontre antérieure avec un pathogène, témoignent de notre histoire immunologique. Une grande variété de TCR est essentielle pour faire face à la diversité des microbes, et le répertoire TCR unique d’une personne influence sa capacité à se défendre contre des infections ou des tumeurs spécifiques, ainsi que sa réponse aux vaccins.
« Le potentiel du répertoire des lymphocytes T, et plus largement du répertoire immunitaire, est incroyable en termes d’applications diagnostiques et thérapeutiques », affirme le Dr Thomas.
Un potentiel diagnostique et thérapeutique prometteur
Le Dr Thomas espère que les connaissances acquises grâce à ses recherches permettront d’améliorer les outils diagnostiques et thérapeutiques existants. En collaboration avec des chercheurs comme Phil Bradley, biologiste informatique et structural au Fred Hutch, il s’attache à décrypter la relation complexe entre les séquences génétiques des TCR, leur structure protéique et leurs cibles.
« Si nous pouvons comprendre comment ce code fonctionne entre le lymphocyte T et ses antigènes [les cibles des TCR], nous pourrons alors l’utiliser comme une rétrospective de tout ce qui vous est arrivé sur le plan immunologique au cours de votre vie, et comme une prospective de votre réponse potentielle à une infection », explique le Dr Thomas.
Une interprétation précise du « code » TCR pourrait ainsi ouvrir la voie à la conception de meilleurs vaccins, à l’amélioration des immunothérapies basées sur les lymphocytes T, et potentiellement au développement de nouveaux outils pour diagnostiquer les infections ou les tumeurs.
Déchiffrer le code TCR : un défi complexe
Décoder la signification des TCR pour notre santé n’est pas une mince affaire. Un TCR est composé de deux molécules, chacune codée par un gène distinct situé sur des chromosomes différents. Obtenir une image complète nécessite de faire correspondre correctement ces deux gènes ; l’identification d’un seul gène ne fournit qu’une information partielle.
Malgré les avancées technologiques, définir précisément les signatures TCR et en comprendre la signification reste un défi majeur. Pour y remédier, le Dr Thomas et ses collaborateurs ont développé plusieurs approches informatiques, notamment des méthodes unicellulaires et d’analyse de cellules en vrac. Une innovation récente, baptisée TIRTL-seq, utilise des stratégies informatiques pour extraire des informations de haute résolution sur les appariements de gènes du répertoire TCR à grande profondeur, sans recourir aux coûteuses technologies unicellulaires. TIRTL-seq offre ainsi aux scientifiques un moyen économique d’obtenir des données très spécifiques à partir de millions de cellules.
Ces avancées informatiques s’appuient sur des données réelles concernant les TCR, les lymphocytes T et le système immunitaire, collectées auprès de volontaires. Ces informations sont cruciales pour interpréter la signification d’un répertoire TCR particulier pour la santé d’un individu. Le Dr Thomas a ainsi constitué plusieurs cohortes de patients (adultes et enfants) pour suivre leurs réponses immunitaires à la grippe et à la vaccination au fil du temps.
Dans le cadre de ces recherches, il co-dirige également le projet WINNER, une collaboration de recherche sur la grippe impliquant 12 institutions. Ce projet s’appuie sur une cohorte d’enfants suivis depuis la naissance, offrant un éclairage précieux sur le développement précoce du système immunitaire. Le Dr Thomas étend désormais ces études à la réponse immunitaire contre le cancer.
« L’idée est d’utiliser ces approches à la fois pour approfondir notre compréhension du répertoire immunitaire humain chez des individus réels et pour comprendre empiriquement ce que sont ces récepteurs et ce qu’ils ciblent », explique le Dr Thomas. « Et puis, nous collecterons suffisamment de données pour potentiellement résoudre ce problème de manière synthétique et informatique, en collaboration avec les biologistes structuraux d’ici. »
Ces TCR synthétiques, conçus par des scientifiques, pourraient à terme améliorer la précision et l’efficacité des immunothérapies anticancéreuses.
Le Dr Thomas se réjouit de l’environnement scientifique stimulant du Fred Hutch et de Seattle, qu’il voit comme une opportunité d’approfondir des collaborations existantes et d’en établir de nouvelles. Le Fred Hutch est un acteur de premier plan dans le domaine de l’immunologie humaine depuis des années, souligne-t-il, citant son rôle central dans le réseau d’essais de vaccins contre le VIH et les travaux informatiques de Peter Gilbert, biostatisticien au Fred Hutch, qui a contribué à définir des signatures immunologiques prédisant la protection conférée par les vaccins contre diverses infections, y compris le VIH et le COVID-19.
« Fred Hutch est ce mélange parfait de maladies infectieuses, de cancer, d’informatique et d’immunologie qui, à mon avis, est tout à fait unique au monde », conclut le Dr Thomas.