Publié le 24 octobre 2025. Des chercheurs ont mis en lumière les mécanismes moléculaires qui permettent au SARS-CoV-2 de développer une résistance au remdésivir, un antiviral couramment utilisé, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques.
- Le remdésivir, un inhibiteur de la polymérase virale, devient moins efficace car le virus parvient à l’éliminer grâce à une enzyme appelée exoribonucléase (ExoN).
- L’étude révèle que l’incorporation du remdésivir déstabilise le complexe ARN-polymérase, facilitant l’action de l’ExoN.
- Les découvertes pourraient conduire à la conception d’antiviraux de nouvelle génération et à des thérapies combinées pour contrer la résistance virale.
La résistance aux antiviraux est un défi majeur dans la lutte contre les maladies infectieuses. Le SARS-CoV-2, le virus responsable de la COVID-19, a démontré une capacité remarquable à développer une résistance aux médicaments, notamment aux analogues nucléotidiques comme le remdésivir. Ce dernier agit en perturbant la réplication de l’ARN viral en inhibant l’enzyme polymérase (RdRp). Comprendre les mécanismes de cette résistance est crucial pour développer des traitements plus efficaces.
Une équipe de chercheurs, dirigée par Yang Yang et Yu Li, a récemment publié une étude dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) qui détaille les bases moléculaires de cette résistance. Leurs travaux montrent que lorsque le remdésivir est incorporé dans l’ARN viral, il ne bloque pas seulement la polymérase, mais déstabilise également le complexe ARN-polymérase. Cette déstabilisation a un effet inattendu : elle augmente l’affinité de l’ARN pour une autre enzyme virale, l’exoribonucléase (ExoN).
L’ExoN agit comme un système de relecture, corrigeant les erreurs lors de la réplication de l’ARN. L’étude révèle que l’ExoN reconnaît et élimine le remdésivir incorporé dans l’ARN viral, neutralisant ainsi l’effet de l’antiviral. Les chercheurs ont identifié des déterminants spécifiques de l’ExoN qui sont responsables de cette reconnaissance et de cette excision du remdésivir. Ils soulignent que ces déterminants sont conservés dans tous les coronavirus, suggérant que ce mécanisme de résistance pourrait être généralisé.
Selon les auteurs, ces résultats offrent des perspectives importantes pour la conception de nouveaux antiviraux. Ils suggèrent que des médicaments capables de bloquer l’activité de l’ExoN, ou de stabiliser le complexe ARN-polymérase, pourraient surmonter la résistance médiée par l’ExoN. Des thérapies combinées, associant le remdésivir à d’autres antiviraux ciblant différentes étapes du cycle de réplication virale, pourraient également être une stratégie efficace.
Les recherches ont été publiées en octobre 2025 et sont disponibles dans les Proceedings of the National Academy of Sciences, volume 122, numéro 40 (DOI: 10.1073/pnas.2519755122). L’étude a été menée par Yang Yang, Yu Li, Scott T. Becker, Ayesha Khan, Gloria Luo, Bin Liu et Chang Liu.