Alors que l’on pensait traditionnellement que les neurones étaient les seuls acteurs de la santé cérébrale, de nouvelles recherches mettent en lumière le rôle crucial d’un réseau périphérique de vaisseaux sanguins et de cellules immunitaires. Ces « gardiens » du cerveau, qui filtrent les entrées, évacuent les déchets et protègent des agressions, sont désormais au centre de l’attention, car de nombreux facteurs génétiques de maladies neurologiques, comme Alzheimer ou les AVC, y trouveraient leur origine.
Une étude novatrice menée par les instituts Gladstone et l’UC San Francisco (UCSF) révèle que ces cellules aux frontières du cerveau, loin d’être de simples spectatrices, pourraient jouer un rôle déterminant dans le développement de pathologies telles que la maladie d’Alzheimer. Jusqu’à présent, la recherche s’était majoritairement concentrée sur les neurones eux-mêmes, négligeant ces sentinelles. « J’espère que nos découvertes susciteront davantage d’intérêt pour les cellules formant les frontières du cerveau, qui pourraient en fait occuper une place centrale dans des maladies comme la maladie d’Alzheimer », explique Andrew C. Yang, PhD, chercheur chez Gladstone et auteur principal de l’étude.
Publiés dans la revue Neuron le 28 juillet 2025, ces travaux répondent à une question fondamentale : d’où émane le risque génétique ? Ils suggèrent que les vulnérabilités de ce système de défense cérébrale pourraient être un déclencheur clé de la maladie. Les résultats cartographient pour la première fois avec une telle précision ces « gardiens » et leur fonctionnement.
Cartographier les sentinelles du cerveau
Pendant des années, des études génétiques à grande échelle ont identifié des dizaines de variations de l’ADN associées à un risque accru de maladies neurologiques comme Alzheimer, Parkinson ou la sclérose en plaques. Un mystère majeur persistait : plus de 90 % de ces variantes ne se trouvaient pas dans les gènes codant pour des protéines, mais dans l’ADN dit « non codant », autrefois considéré comme inutile. Ces régions agissent en réalité comme des régulateurs complexes, activant ou désactivant les gènes.
Le défi résidait dans l’absence d’une cartographie précise indiquant quels « interrupteurs » contrôlaient quels gènes et dans quelles cellules cérébrales spécifiques ils opéraient. Cette lacune freinait le passage des découvertes génétiques à de nouveaux traitements.
Une nouvelle technologie pour percer les secrets
La barrière hémato-encéphalique, cette frontière cellulaire composée de cellules vasculaires, immunitaires et de soutien, contrôle méticuleusement l’accès au cerveau. Ces cellules, pourtant essentielles, se sont avérées difficiles à étudier, même avec les technologies les plus avancées. Pour surmonter cet obstacle, l’équipe de Gladstone a développé la technologie MultiVINE-seq.
Cette méthode innovante permet d’isoler délicatement les cellules vasculaires et immunitaires à partir de tissus cérébraux humains post-mortem. Elle offre la possibilité, pour la première fois, de cartographier simultanément deux couches d’informations : l’activité génique et l’accessibilité de la chromatine (les paramètres du « régulateur »), au sein de chaque cellule. Les chercheurs ont analysé 30 échantillons cérébraux issus d’individus atteints ou non de maladies neurologiques, fournissant ainsi un aperçu détaillé du fonctionnement des variantes génétiques de risque dans tous les principaux types cellulaires du cerveau.
En intégrant ces données unicellulaires à des bases de données génétiques massives issues d’études sur Alzheimer, les AVC et d’autres maladies cérébrales, les auteurs principaux Madigan Reid, PhD, et Shreya Menon, en collaboration avec Ryan Corces, PhD, et Katie Pollard, PhD, ont pu identifier les régions où les variantes associées aux maladies sont actives. Ils ont découvert que bon nombre d’entre elles se révèlent actives dans les cellules vasculaires et immunitaires, et non dans les neurones. « Notre étude montre que bon nombre de variantes fonctionnent réellement dans les vaisseaux sanguins et les cellules immunitaires du cerveau », explique Reid.
Des pathologies aux mécanismes distincts
L’une des découvertes les plus frappantes de l’étude est la manière fondamentalement différente dont les variantes génétiques affectent le système de barrière cérébrale selon la maladie. « Nous avons été surpris de constater que les facteurs génétiques responsables des accidents vasculaires cérébraux et de la maladie d’Alzheimer avaient des effets si distincts, même s’ils impliquent tous deux les vaisseaux sanguins du cerveau », confie Reid. « Cela nous indique qu’ils impliquent des mécanismes vraiment distincts : un affaiblissement structurel lors d’un accident vasculaire cérébral et un dysfonctionnement de la signalisation immunitaire dans la maladie d’Alzheimer. »
Dans le cas des AVC, les variantes génétiques semblaient affecter principalement les gènes liés à l’intégrité structurelle des vaisseaux, risquant ainsi de fragiliser leur paroi. À l’inverse, dans la maladie d’Alzheimer, les variantes semblaient amplifier les gènes régulant l’activité immunitaire, suggérant qu’une inflammation hyperactive, plutôt qu’une faiblesse structurelle, est le problème majeur.
Parmi les variantes associées à la maladie d’Alzheimer, l’une a particulièrement retenu l’attention. Une variante commune, située près du gène PTK2B et présente chez plus d’un tiers de la population, était particulièrement active dans les lymphocytes T, un type de cellule immunitaire. Cette variante augmente l’expression du gène, favorisant potentiellement l’activation des lymphocytes T et leur entrée dans le cerveau, conduisant à une suractivité immunitaire. L’équipe a observé ces cellules immunitaires suractivées à proximité des plaques amyloïdes, ces amas de protéines caractéristiques de la maladie d’Alzheimer. « Ici, nous fournissons des preuves génétiques chez l’homme qu’un facteur de risque courant d’Alzheimer peut agir via les cellules T », précise Yang.
Fait notable, PTK2B est déjà une cible médicamenteuse connue, et des thérapies ciblant son inhibition font l’objet d’essais cliniques pour le traitement du cancer. Cette nouvelle étude ouvre ainsi une voie prometteuse pour évaluer la réutilisation de ces médicaments dans le traitement d’Alzheimer.
Un emplacement stratégique pour de nouvelles stratégies
Les découvertes concernant ces cellules « gardiennes » du cerveau ouvrent deux nouvelles pistes pour la protection cérébrale. Situées à l’interface critique entre le cerveau et le corps, ces cellules sont constamment influencées par le mode de vie et les expositions environnementales, qui pourraient interagir avec les prédispositions génétiques pour favoriser le développement de maladies.
Leur emplacement stratégique en fait également une cible thérapeutique prometteuse. Des médicaments pourraient être développés pour renforcer les défenses cérébrales « de l’extérieur », sans avoir à franchir la barrière hémato-encéphalique elle-même. « Compte tenu de leur emplacement et de leur rôle unique dans l’établissement des relations du cerveau avec le corps et le monde extérieur, nos travaux pourraient éclairer de nouvelles cibles médicamenteuses et des interventions liées au mode de vie plus accessibles pour protéger le cerveau de l’extérieur », conclut Yang.