Publié le 2025-10-23 20:03:00. De nouvelles analyses issues de l’essai AtTEnd, présentées au Congrès ESMO 2025, révèlent qu’un score élevé d’aneuploïdie (W-AS) associé au séquençage de l’exome entier (WES) prédit une réponse moindre à l’ajout de l’immunothérapie à la chimiothérapie chez les patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre avec déficit de réparation des mésappariements (dMMR).
- Un W-AS élevé, observé chez 9,1 % des patientes dMMR, est lié à de moins bons résultats en termes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) lorsque l’atezolizumab est associé à la chimiothérapie, comparé au placebo et à la chimiothérapie.
- Pour les patientes dMMR avec un faible W-AS, l’atezolizumab associé à la chimiothérapie a montré une SSP médiane non évaluable (NE), contrastant avec 7,1 mois pour le bras placebo.
- En revanche, dans la population dMMR avec un W-AS élevé, la SSP médiane était de 4,2 mois avec l’atezolizumab contre 7,0 mois avec le placebo.
Les résultats de l’essai AtTEnd (NCT03603184), portant sur des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre avancé ou récurrent, ont été analysés sous l’angle de biomarqueurs spécifiques. L’analyse WES a permis de calculer un score d’aneuploïdie (W-AS). Sur l’ensemble des patientes dMMR évaluables (n=110), 90,9 % présentaient un faible W-AS, tandis que 9,1 % affichaient un W-AS élevé. Dans le groupe traité par atezolizumab (Tecentriq), ces proportions étaient respectivement de 85,0 % et 15,0 %. Pour le groupe placebo, les taux étaient de 94,3 % pour un faible W-AS et de 5,7 % pour un W-AS élevé.
L’analyse de la survie sans progression (SSP) a révélé des différences notables. Les patientes dMMR avec un faible W-AS traitées par atezolizumab et chimiothérapie (n=66) ont atteint une SSP médiane non évaluable (NE ; intervalle de confiance [IC] à 95 %, 17,2-NE). En comparaison, celles sous placebo et chimiothérapie (n=34) ont eu une SSP médiane de 7,1 mois (IC à 95 %, 6,2-10,1). Le rapport de risque (HR) était de 0,28 (IC à 95 %, 0,16-0,47 ; P < 0,0001). À l'inverse, parmi les patientes avec un W-AS élevé, la SSP médiane fut de 4,2 mois sous atezolizumab (n=4) contre 7,0 mois sous placebo (n=6) (HR, 3,60 ; IC à 95 %, 0,71-18,29 ; P = 0,1006).
Points saillants de l’analyse des biomarqueurs de l’essai AtTEnd
- Dans la population dMMR, un W-AS élevé était associé à de moins bons résultats en matière de SSP et de SG avec l’ajout d’atezolizumab à la chimiothérapie par rapport au placebo plus la chimiothérapie.
- Un W-AS élevé a été signalé chez 9,1 % des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre dans la population dMMR.
- L’analyse de la population non-dMMR est en cours.
Concernant la survie globale (SG), dans le sous-groupe à faible W-AS, la médiane était NE (IC à 95 %, NE-NE) sous atezolizumab, contre 37,2 mois (IC à 95 %, 10,1-NE) sous placebo (HR : 0,40 ; IC à 95 %, 0,21-0,77 ; P = 0,0043). Pour le sous-groupe à W-AS élevé, les médianes étaient de 11,2 mois (IC à 95 %, 3,0-60,9) avec l’atezolizumab et de 31,8 mois (IC à 95 %, 8,9-NE) avec le placebo (HR, 1,36 ; IC à 95 %, 0,25-7,55 ; P = 0,7238).
« Le W-AS pourrait identifier environ 10 % [des patientes atteintes d’un cancer de l’endomètre dMMR] qui ne bénéficient pas de l’ajout de l’immunothérapie [à la chimiothérapie] », a commenté un des chercheurs. « Ces résultats ne peuvent pas être considérés comme définitifs en raison de la taille limitée de la population. Nous sommes donc en train de valider ces conclusions dans d’autres cohortes. »
Quelles données ont été précédemment rapportées dans l’essai AtTEnd ?
L’essai AtTEnd, multicentrique, en double aveugle et randomisé, a inclus des patientes âgées d’au moins 18 ans atteintes d’un carcinome ou d’un carcinosarcome de l’endomètre avancé ou récurrent, quel que soit leur statut ROR (résection complète). Les participantes ont été réparties aléatoirement dans un rapport 2:1 pour recevoir soit de l’atezolizumab associé à du carboplatine (aire sous la courbe de 5 ou 6) et du paclitaxel (175 mg/m²) par cycle de 3 semaines pendant 6 à 8 cycles, soit un placebo associé au même schéma de chimiothérapie. Le traitement par atezolizumab pouvait se poursuivre jusqu’à progression de la maladie.
Des données antérieures, présentées après un suivi médian de 28,3 mois (interquartile range [IQR], 21,2-37,6), avaient montré que les patientes du bras atezolizumab (n=362) atteignaient une SSP médiane non rapportée (NR ; IC à 95 %, 12,4-NE), tandis que celles du bras placebo (n=189) avaient une SSP médiane de 6,9 mois (IC à 95 %, 6,3-10,1) (HR, 0,36 ; IC à 95 %, 0,23-0,57 ; P = 0,0005).
Quelle a été la conception de l’analyse des biomarqueurs de l’essai AtTEnd, et qu’est-ce qui a été trouvé d’autre ?
Au total, 234 échantillons ont été collectés pour le séquençage de l’exome entier (WES). Parmi eux, 110 provenaient de patients avec des tumeurs dMMR, soit 88 % des 125 échantillons possibles. Des échantillons ont également été recueillis auprès de 121 des 409 patients atteints de tumeurs non-dMMR, pour lesquels les analyses sont en cours.
Les chercheurs ont également examiné les gènes associés au cancer de l’endomètre dans tous les échantillons collectés, issus des sous-groupes dMMR et non-dMMR. Les gènes fréquemment identifiés comprenaient PTEN (63 %), TP53 (35 %), MSH6 (11 %), BRCA2 (8 %), MSH2 (5 %), MLH1 (3 %), BRCA1 (2 %), CHEK2 (2 %), MUTYH (2 %) et PMS2 (2 %), SMARCA4 (2 %), STK11 (1 %) et EPCAM (1 %). Une mutation POLE a été observée chez seulement 1 patient (0,4 %). De plus, 6,0 % des échantillons présentaient à la fois un statut dMMR et une mutation BRCA.
Spécifiquement pour les échantillons dMMR, les variantes génétiques les plus courantes incluaient PTEN (44 %), PIK3CA (41 %), TP53 (24 %), KRAS (18 %), CTNNB1 (15 %), INPPL1 (15 %), RNF43 (14 %), MSH3 (13 %), CRCF (12 %), FGFR2 (11 %), AP1S1 (9 %), BAX (9 %), FBXW7 (9 %), PPP2R1A (9 %), DAMTSL4 (8 %), KMT2B (8 %), MSH6 (8 %), RAD50 (8 %) et NF1 (7 %).
Dans la population dMMR, 20,9 % des tumeurs présentaient des mutations CTNNB1 et/ou APC, associées à une moins bonne SSP (HR, 1,91 ; IC à 95 %, 1,10-3,33 ; P = 0,0201). Par ailleurs, des mutations MSH3 et/ou MSH6 ont été détectées dans 26,4 % des échantillons dMMR.
Quelle était la proportion de W-AS faible ou élevé dans la population non-dMMR ?
Bien que les enquêteurs n’aient pas fourni de données détaillées sur les biomarqueurs pour les échantillons non-dMMR lors de la présentation, ils ont décrit le profil W-AS dans ce sous-groupe. Sur l’ensemble des patients non-dMMR évalués (n=121), 47,1 % présentaient un faible W-AS et 52,9 % un W-AS élevé. Dans le bras atezolizumab (n=80), ces taux étaient de 58,5 % et 41,5 % respectivement. Dans le bras placebo, les proportions étaient de 41,3 % pour un faible W-AS et de 58,7 % pour un W-AS élevé.
Références
- Mazzarella L, Colombo N, Harano K et al. Le score d’aneuploïdie dérivé de WES (W-AS) identifie les patientes RORd présentant un bénéfice réduit de l’immunothérapie dans le cancer de l’endomètre : analyse multiomique de l’essai de phase III AtTEnd/ENGOT-EN7. Présenté au : Congrès ESMO 2025 ; 17-21 octobre 2025 ; Berlin, Allemagne. Résumé LBA40.
- Colombo N, Biagioli E, Harano K et al. Atezolizumab et chimiothérapie pour le cancer de l’endomètre avancé ou récurrent (AtTEnd) : un essai de phase 3 randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. Lancette Oncol. 2024;25(9):1135-1146. doi:10.1016/S1470-2045(24)00334-6