Les cellules adipeuses défectueuses sont à l’origine de maladies métaboliques liées à la lipodystrophie

34

Publié le 10 février 2024. Des chercheurs de l’Université du Michigan ont mis en lumière les mécanismes complexes qui sous-tendent la lipodystrophie, une maladie génétique rare caractérisée par une perte de tissu adipeux, et ont révélé que ce tissu, souvent mal perçu, est en réalité essentiel au bon fonctionnement métabolique.

• La perte de tissu adipeux, même dans des maladies rares, peut entraîner des complications métaboliques graves telles que le diabète et la stéatose hépatique (foie gras).
• L’étude a identifié des anomalies génétiques spécifiques (mutation du gène lamin A/C) qui perturbent le métabolisme des lipides et déclenchent une inflammation au sein des cellules graisseuses.
• Ces découvertes ouvrent la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à préserver le tissu adipeux et à corriger les dysfonctionnements métaboliques associés à la lipodystrophie.

Longtemps considéré comme un simple organe de stockage, le tissu adipeux est désormais reconnu par les scientifiques comme un acteur métabolique crucial, participant à de nombreuses fonctions vitales de l’organisme. Cependant, un excès de graisse, comme dans l’obésité, peut favoriser le développement de pathologies telles que le diabète et les maladies cardiovasculaires. Un paradoxe se présente dans le cas de maladies génétiques et auto-immunes rares, comme la lipodystrophie partielle familiale de type 2 (FPLD2), où la perte et la répartition anormale du tissu adipeux peuvent également conduire à des troubles métaboliques.

Ce paradoxe a interpellé le Dr Elif Oral, clinicienne et professeure spécialisée en métabolisme, endocrinologie et diabète. Elle a consacré sa carrière à élucider les mécanismes à l’origine de la perte pathologique de graisse, dans l’espoir d’améliorer la prise en charge des patients atteints de syndromes de lipodystrophie. Avec le soutien financier de patients atteints de FPLD2, le Dr Oral, en collaboration avec le Dr Ormond MacDougald, professeur de physiologie moléculaire et intégrative, la chercheure diplômée Jessica Maung et leur équipe, a finalement trouvé des réponses.

« Une explication simple est que toutes les cellules adipeuses (adipocytes) présentent des anomalies réellement catastrophiques », explique Jessica Maung. L’équipe a créé un modèle murin dans lequel ils ont inactivé le gène lamin A/C dans les adipocytes, un gène muté chez les patients atteints de FPLD2. Les observations réalisées sur ces modèles animaux, ainsi que sur des tissus provenant de donneurs atteints de la maladie, ont révélé des changements spectaculaires dans l’expression des gènes, rendant les cellules adipeuses incapables d’assurer leurs fonctions normales de manipulation et de stockage des lipides. De plus, les cellules graisseuses elles-mêmes et les cellules immunitaires présentes dans le tissu adipeux sont devenues pro-inflammatoires, et les mitochondries à l’intérieur des cellules adipeuses ont subi un dysfonctionnement.

« Tous ces effets combinés créent un environnement propice à la détérioration des tissus, qui finissent par disparaître », précise Jessica Maung.

En l’absence de tissu adipeux sain, le métabolisme des lipides et la libération des hormones métaboliques sont perturbés, entraînant des maladies métaboliques telles que le diabète et la stéatose hépatique. « Cela souligne l’importance cruciale d’une graisse saine pour maintenir un métabolisme intact et fonctionnel », souligne le Dr Oral. « On considère souvent le diabète de type 2 comme une maladie des cellules bêta, mais il s’agit également d’une maladie des cellules graisseuses. »

L’équipe espère que ces nouvelles connaissances permettront d’identifier de futures cibles thérapeutiques, de développer des stratégies pour préserver le tissu adipeux et de corriger les dysfonctionnements métaboliques associés à cette maladie. « Ce travail est un exemple remarquable de collaboration entre un chercheur clinicien translationnel et un physiologiste spécialisé dans les sciences fondamentales », conclut le Dr MacDougald. « Nous ne pouvons pas non plus sous-estimer l’importance de l’implication des patients, de leur participation au développement de thérapies et de leur engagement à comprendre leur maladie. »