Publié le 2025-10-04 17:07:00. Une récente étude de Weill Cornell Medicine met en lumière une piste prometteuse pour combattre le cancer du sein triple négatif (TNBC), une forme particulièrement agressive. Les chercheurs ont identifié une enzyme clé, l’EZH2, dont la dérégulation pourrait être à l’origine des métastases, et proposent des médicaments capables de bloquer son action.
- L’enzyme EZH2 joue un rôle crucial dans la propagation du cancer du sein triple négatif (TNBC) en perturbant la division cellulaire.
- Bloquer l’EZH2 pourrait restaurer un processus de division cellulaire normal et freiner les métastases.
- Cette découverte ouvre la voie à de nouveaux traitements ciblant la cause même de la dissémination tumorale.
Le cancer du sein triple négatif (TNBC) représente un défi thérapeutique majeur en raison de son agressivité et de sa propension à la dissémination. Une avancée significative pourrait cependant émerger : des chercheurs de Weill Cornell Medicine ont identifié l’enzyme EZH2 comme un acteur clé dans le processus métastatique de ce cancer. Leurs travaux suggèrent que cette enzyme, lorsqu’elle est dérégulée, conduit les cellules tumorales à se diviser de manière anormale, facilitant ainsi leur migration vers d’autres organes.
« Les métastases sont la principale raison pour laquelle les patientes atteintes d’un cancer du sein à triple négatif sont confrontées à de mauvaises cotes de survie », souligne le Dr Vivek Mittal, professeur de recherche en chirurgie cardiothoracique et membre du centre de lutte contre le cancer Sandra et Edward Meyer de Weill Cornell Medicine, et auteur principal de l’étude. « Notre étude suggère une nouvelle approche thérapeutique pour bloquer les métastases avant qu’elles ne commencent et aider les patients à surmonter ce cancer mortel. »
Les résultats, publiés le 2 octobre dans la revue *Cancer Discovery*, remettent en question l’idée dominante selon laquelle il faudrait pousser les cellules cancéreuses au-delà de leur point de rupture par une instabilité accrue pour provoquer leur mort. Dans les cellules saines, la division cellulaire est un processus précis où les chromosomes sont dupliqués et partagés équitablement. Or, de nombreuses cellules cancéreuses souffrent d’instabilité chromosomique, entraînant un nombre erroné de chromosomes transmis aux cellules filles. Le Dr Mittal exprime sa préoccupation quant à cette approche : « Je trouve la tentative de conduire des cellules cancéreuses au-dessus du bord avec plus d’instabilité chromosomique un peu préoccupante, car si vous n’atteignez pas le bon niveau, cela peut paradoxalement entraîner une maladie agressive. Au lieu de cela, nos résultats suggèrent que la restauration de l’ordre à la division cellulaire en ciblant l’EZH2 peut les empêcher de se propager. »
L’étude, co-dirigée par le Dr Shelley Yang Bai et le Dr Samuel Bakhoum du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a exploré le lien entre l’épigénétique et les métastases. Environ 5 % des cellules d’une tumeur primaire de TNBC ont une forte propension à métastaser. Ces cellules se distinguent par un métabolisme différent, une instabilité chromosomique accrue et une épigénétique altérée – des modifications de l’ADN ou des protéines associées qui ne modifient pas directement le code génétique.
L’équipe du Dr Mittal a identifié l’EZH2 comme un suspect principal dans le déclenchement des métastases dans ces cellules cancéreuses spécifiques. Normalement, cette protéine régule l’empaquetage de l’ADN dans les cellules. Cependant, les cancers détournent souvent l’EZH2 en augmentant sa production. Dans le cas du TNBC, cette surproduction entraîne le silence de gènes essentiels à la séparation correcte des chromosomes lors de la division cellulaire, menant à des erreurs généralisées.
En analysant des données de patientes atteintes de cancer du sein, le Dr Bai a constaté une corrélation entre des niveaux élevés d’EZH2 et une augmentation des altérations chromosomiques dans les cellules tumorales. Ces observations ont guidé des expériences ultérieures. L’inhibition de l’EZH2 par le tazemetostat, un médicament déjà approuvé par la FDA pour certains cancers, a permis de réduire l’instabilité chromosomique dans des lignées cellulaires. Inversement, une augmentation génétique des niveaux d’EZH2 a accentué cette instabilité lors de la division cellulaire.
Des modèles murins présentant des niveaux élevés d’EZH2 et une instabilité chromosomique dans leurs tumeurs primaires ont montré une augmentation des métastases pulmonaires par rapport aux tumeurs sans EZH2, confirmant ainsi un lien direct entre les niveaux d’EZH2, l’instabilité chromosomique et la dissémination métastatique. Mais comment l’EZH2 provoque-t-elle cette instabilité ?
L’équipe a découvert que l’EZH2 induit le silence du gène Tankyrase 1, qui est normalement responsable du bon fonctionnement de la machinerie de séparation chromosomique durant la division cellulaire. Cette action déclenche une réaction en chaîne : la diminution de Tankyrase 1 entraîne une accumulation excessive d’une autre protéine, CPAP. Cela provoque une prolifération incontrôlée des centrosomes de la cellule – structures qui séparent les chromosomes – aboutissant à des divisions défectueuses résultant en trois cellules filles ou plus.
L’inhibition de l’EZH2 par l’équipe a permis de restaurer un équilibre et de réduire considérablement les métastases dans les modèles précliniques. « Pour la première fois, nous avons établi un lien mécaniste entre l’EZH2, qui est un régulateur épigénétique, et l’instabilité chromosomique », a déclaré le Dr Bai. Les inhibiteurs de l’EZH2 pourraient ainsi constituer les premiers médicaments capables de supprimer directement l’instabilité chromosomique.
« Cette étude offre une nouvelle approche prometteuse pour le traitement du cancer du sein triple négatif en ciblant la cause profonde des métastases », a commenté le Dr Magdalena Plasilova, professeure agrégée de chirurgie clinique et oncologue chirurgicale au Newyork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center, et co-auteure de l’étude. « Je constate de première main l’impact dévastateur des métastases sur les patientes, ce qui donne espoir d’améliorer les pronostics et les taux de survie. »
Bien que le tazemetostat puisse être réutilisé pour traiter le TNBC, d’autres médicaments pourraient offrir des bénéfices similaires, voire supérieurs. « Notre découverte ouvre la porte à des essais cliniques pour tester les inhibiteurs de l’EZH2 dans les cancers du sein à haut risque et potentiellement dans d’autres cancers marqués par une instabilité chromosomique, comme l’adénocarcinome pulmonaire », a déclaré le Dr Mittal. Il prévoit actuellement des collaborations pour mener des tests de sécurité dans le cadre d’un essai clinique.