Publié le 28 octobre 2025. Des chercheurs de l’UC San Diego ont élucidé un mystère de 25 ans sur la maladie de Crohn grâce à l’intelligence artificielle et à la biologie moléculaire, révélant le rôle clé d’une interaction protéique dans la régulation de l’inflammation intestinale.
- L’IA a permis d’identifier une signature génétique de 53 gènes qui distingue les macrophages inflammatoires des macrophages réparateurs.
- Une protéine appelée girdin interagit avec une autre, NOD2, pour contrôler l’inflammation dans l’intestin.
- Des mutations sur le gène NOD2, communes dans la maladie de Crohn, empêchent cette interaction essentielle, entraînant un déséquilibre et une inflammation chronique.
L’intestin humain abrite deux types de macrophages, des globules blancs spécialisés, aux fonctions distinctes mais complémentaires : les macrophages inflammatoires, qui luttent contre les infections, et les macrophages non inflammatoires, chargés de réparer les tissus endommagés. Dans le cas de la maladie de Crohn, une affection inflammatoire chronique de l’intestin (MICI), un déséquilibre entre ces deux populations cellulaires peut conduire à une inflammation intestinale persistante, causant des douleurs et d’autres symptômes débilitants.
Une équipe de l’Université de Californie à San Diego (UC San Diego) a mis au point une méthode novatrice, combinant intelligence artificielle (IA) et techniques avancées de biologie moléculaire, pour déterminer les facteurs qui orientent un macrophage vers l’un ou l’autre de ces rôles. Cette recherche lève le voile sur le rôle d’un gène, le NOD2, identifié dès 2001 comme étant le premier gène associé à un risque accru de développer la maladie de Crohn.
Grâce à un outil d’apprentissage automatique performant, les chercheurs ont analysé des milliers de profils d’expression génétique de macrophages provenant de tissus du côlon, tant sains qu’atteints par une MICI. Ils ont ainsi isolé une signature génétique spécifique, composée de 53 gènes, capable de différencier avec fiabilité les macrophages combattant l’inflammation des macrophages réparateurs. Parmi ces 53 gènes figure celui codant pour la protéine girdin.
Les analyses ont révélé que, dans les macrophages non inflammatoires, une région précise de la protéine NOD2 se lie à la girdin. Cette interaction permet de maîtriser l’inflammation, d’éliminer les microbes potentiellement dangereux et de faciliter la réparation des tissus endommagés par les MICI. Cependant, la mutation la plus fréquente retrouvée chez les patients atteints de la maladie de Crohn sur le gène NOD2 entraîne la suppression de la partie du gène normalement reconnue par la girdin. Il en résulte un déséquilibre préjudiciable entre les macrophages inflammatoires et non inflammatoires.
« Le NOD2 agit comme un système de surveillance des infections dans l’organisme », explique le Dr Pradipta Ghosh, professeur et spécialiste en sciences cellulaires et en médecine moléculaire à l’École de médecine de l’UC San Diego. « Lorsqu’il est lié à la girdin, il détecte les agents pathogènes et maintient l’équilibre immunitaire intestinal en les neutralisant rapidement. Sans cette collaboration, le système de surveillance du NOD2 s’effondre. »
Pour confirmer l’importance de cette interaction NOD2-girdin, les chercheurs ont comparé des souris modèles de la maladie de Crohn, dont la protéine girdin était absente, à des souris en possédant. Les rongeurs privés de girdin présentaient un déséquilibre de leur microbiote intestinal et développaient une inflammation de l’intestin grêle. Beaucoup succombaient à une septicémie, une réaction immunitaire excessive à une infection pouvant entraîner une inflammation généralisée et des lésions organiques vitales.
« L’intestin est un champ de bataille et les macrophages sont les gardiens de la paix », résume Gajanan D. Katkar, Ph.D., co-auteur principal de l’étude et scientifique au sein de la faculté de médecine de l’UC San Diego. « Pour la première fois, l’IA nous a permis de définir et de suivre clairement les acteurs des deux équipes en présence. »
En combinant la classification assistée par IA, l’étude de la biochimie des mécanismes et des modèles murins, cette recherche résout l’un des plus anciens dilemmes entourant la maladie de Crohn. Les conclusions non seulement expliquent l’origine de la maladie à partir d’une mutation génétique clé, mais ouvrent également la voie au développement de nouvelles thérapies visant à restaurer la relation entre la girdin et le NOD2.
Cette étude est publiée dans le Journal of Clinical Investigation.
Pour aller plus loin :
Gajanan D. Katkar et al, Distinct colitis-associated macrophages drive NOD2-dependent bacterial sensing and gut homeostasis, Journal of Clinical Investigation (2025). DOI : 10.1172/jci190851
Université de Californie – San Diego