Découvrir une faiblesse moléculaire dans le sarcome d’Ewing pour une thérapie ciblée

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Publié le 2025-10-16 15:51:00. Des chercheurs de l’Institut biomédical de Séville (IBis) ont mis au jour un mécanisme moléculaire clé expliquant la vulnérabilité du sarcome d’Ewing face à certaines chimiothérapies, ouvrant la voie à des traitements plus ciblés.

Une avancée significative dans la lutte contre le sarcome d’Ewing, un cancer osseux agressif touchant majoritairement les jeunes, vient d’être réalisée par une équipe de l’Institut biomédical de Séville (IBis). Les résultats, publiés dans la revue Oncogene, détaillent la découverte d’un mécanisme moléculaire inédit qui pourrait révolutionner la prise en charge de cette maladie.

L’étude, dirigée par les professeurs Enrique de Álava et Fernando Gómez-Herreros, met en lumière la manière dont une protéine altérée, appelée EWS::FLI1, séquestre une autre protéine essentielle, DHX9. Cette interaction perturbe la capacité des cellules tumorales à réparer certaines structures d’ADN/ARN, appelées boucles R. Leur accumulation entraîne une instabilité génomique et, in fine, la mort cellulaire, particulièrement lorsque la cellule est exposée à des médicaments comme l’irinotécan.

« Nous avons identifié une vulnérabilité spécifique dans le sarcome d’Ewing qui peut être exploitée thérapeutiquement. Cette altération de la machinerie de résolution de la boucle R explique non seulement la sensibilité à l’irinotécan, mais suggère également de nouvelles combinaisons thérapeutiques avec des inhibiteurs de l’ATR qui pourraient améliorer l’efficacité », explique Fernando Gómez-Herreros, chercheur à l’IBiS et co-auteur principal de l’étude.

Cette découverte revêt un double intérêt clinique majeur. D’une part, des niveaux élevés de la protéine DHX9 semblent être associés à un pronostic moins favorable, faisant d’elle un potentiel biomarqueur prédictif de la réponse au traitement. D’autre part, bloquer l’interaction entre EWS::FLI1 et DHX9 a montré sa capacité à réduire les dommages génétiques et à conférer une résistance à l’irinotécan, validant ainsi l’importance fonctionnelle de cette interaction.

« L’étude nous aide à comprendre pourquoi certains patients atteints du sarcome d’Ewing répondent particulièrement bien à des médicaments tels que l’irinotécan. Mais surtout, elle nous fournit des pistes pour mieux stratifier les patients et concevoir des essais cliniques avec des thérapies combinées plus rationnelles et ciblées », précise Enrique de Álava, chef du service de pathologie de l’Hôpital universitaire Virgen del Rocío et chercheur à la tête du groupe « Pathologie moléculaire des sarcomes et autres tumeurs » de l’IBiS. « Face à une tumeur aussi complexe et agressive, une plus grande précision dans le traitement pourrait faire une réelle différence dans les taux de survie. »

Ce projet de recherche est le fruit d’une collaboration fructueuse entre de nombreux centres nationaux et internationaux, parmi lesquels figurent le CIBERONC, l’Institut de santé Carlos III, l’hôpital Sant Joan de Déu, l’Institut valencien d’oncologie, l’Université de Valence, le Centre allemand de recherche sur le cancer (DKFZ) de Heidelberg, le Centre de cancérologie infantile Hopp de Heidelberg, l’Institut orthopédique IRCCS Rizzoli de Bologne et l’Université de Heidelberg.

Ce travail a été soutenu par des financements de l’Institut de Santé Carlos III, du Ministère de la Science, de l’Innovation et des Universités, de la Fondation Scientifique de l’Association Espagnole Contre le Cancer, de l’Université de Séville, de l’Association Pablo Ugarte, de l’Association La Sonrisa de Ale et de la Fondation María García Estrada.