Face à l’omniprésence de la dépression, une quête de traitements plus rapides et moins contraignants s’intensifie. Une nouvelle étude de l’Université des sciences de Tokyo (TUS) éclaire le mécanisme d’action de composés prometteurs, ouvrant la voie à des thérapies révolutionnaires.
L’anxiété et la dépression continuent de peser lourdement sur la population mondiale. Si des médicaments existent, leurs limites – lenteur d’action et effets secondaires à long terme – soulignent l’urgence de trouver des alternatives plus efficaces et mieux tolérées. C’est dans ce contexte que des chercheurs de l’Université des sciences de Tokyo ont mené des travaux qui pourraient bien changer la donne.
Le récepteur opioïde delta (DOP), connu pour son rôle dans la régulation de l’humeur, est une cible thérapeutique de choix. Des composés activant ce récepteur, tels que le SNC80 et le KNT-127, ont déjà démontré des effets antidépresseurs et anxiolytiques chez l’animal. Cependant, les mécanismes précis de leur action restaient jusqu’alors méconnus. Comprendre ces rouages neuronaux est essentiel pour exploiter pleinement le potentiel de ces molécules.
C’est précisément ce que le professeur Akiyoshi Saitoh et M. Toshinori Yoshioka de la TUS ont entrepris de dévoiler. Leur recherche, publiée en ligne le 6 décembre 2024 dans Molecular Psychiatry, décortique les processus cellulaires et moléculaires à l’œuvre derrière les effets antidépresseurs du KNT-127. « En combinant les résultats de cette étude avec nos découvertes précédentes, nous pensons que les agonistes des DOP possèdent un mécanisme d’action sans précédent et ont le potentiel de révolutionner le traitement de la dépression avec une efficacité et une sécurité supérieures par rapport aux médicaments existants », affirme le professeur Saitoh.
Dans leurs travaux antérieurs, les scientifiques avaient déjà observé que le KNT-127 réduisait significativement le comportement de désespoir chez la souris dans le cadre du test de nage forcée (FST). Une seule injection, administrée 30 minutes avant le test, avait suffi à diminuer l’immobilité des animaux, signe d’un effet antidépresseur lié à la stimulation des récepteurs DOP.
La nouvelle étude met en lumière le rôle central de la voie de signalisation mTOR (cible mécaniste de la rapamycine), impliquée dans les effets rapides de certains antidépresseurs. L’administration de rapamycine, un inhibiteur de mTOR, avant le traitement par KNT-127, a annulé les effets bénéfiques de ce dernier sur l’immobilité lors du FST. Cela confirme que les propriétés antidépressives du KNT-127 sont bien médiatisées par la signalisation mTOR.
Les chercheurs ont ensuite exploré l’activation des protéines liées à mTOR dans des régions cérébrales clés pour l’humeur. Ils ont observé des profils de phosphorylation distincts dans le cortex préfrontal médial (mPFC), l’amygdale et l’hippocampe. Les effets antidépresseurs semblaient principalement liés à la signalisation Akt dans le mPFC, tandis que les effets anxiolytiques étaient associés à l’activation de l’amygdale via la signalisation ERK.
D’autres expériences sur un modèle murin de dépression ont révélé qu’une injection locale de KNT-127 dans la région infralimbique du cortex préfrontal (IL-PFC) induisait un effet antidépresseur via les voies PI3K et mTOR. Cette zone, considérée comme l’équivalent chez les rongeurs de la zone Brodmann 25 humaine, joue un rôle crucial dans la régulation de l’humeur. Il est notable que les effets du KNT-127 ne dépendaient ni de la souche, ni du sexe, ni de l’âge des animaux. De plus, un autre agoniste des DOP, le SNC80, a également montré des effets antidépresseurs, renforçant l’idée du potentiel thérapeutique général des agonistes des DOP.
L’étude a également révélé que l’application de KNT-127 sur du tissu cérébral isolé de l’IL-PFC améliorait la transmission glutamatergique. Ceci était obtenu en supprimant la libération de GABA (acide gamma-aminobutyrique), un neurotransmetteur inhibiteur, augmentant ainsi l’action directe des DOP sur cette région. Les chercheurs ont identifié que la majorité des récepteurs DOP s’exprimaient dans les interneurones parvalbumine-positifs de l’IL-PFC, offrant un éclairage précieux sur la distribution spécifique de ces récepteurs dans le cerveau et affinant la compréhension de leurs mécanismes.
Le professeur Saitoh conclut sur les implications cliniques de ces découvertes : « Nos résultats fournissent une preuve du mécanisme sous-jacent à l’effet antidépresseur des DOP et peuvent considérablement stimuler le développement clinique des agonistes des DOP en tant que thérapeutiques. De plus, l’IL-PFC est la région impliquée dans la résistance au traitement par les antidépresseurs conventionnels. Nous espérons que ces résultats se traduiront par un traitement efficace pour ceux qui luttent contre la dépression. »