Publié le 2025-11-06 13:16:00. Une étude récente, parue dans la revue Nature, met en lumière les différences fondamentales entre deux méthodes majeures de découverte génétique, ouvrant la voie à une meilleure compréhension des maladies et au développement de traitements plus ciblés.
- Les études d’association pangénomiques (GWAS) et les tests de charge identifient des ensembles de gènes distincts, suggérant qu’ils révèlent des facettes complémentaires de la biologie.
- Alors que les GWAS peuvent identifier des gènes impliqués dans de multiples maladies et processus biologiques, les tests de charge se concentrent davantage sur les gènes ayant un impact principal sur une maladie spécifique.
- Comprendre l’« importance » d’un gène (sa capacité à causer une maladie) et sa « spécificité » (s’il affecte un ou plusieurs traits) est crucial pour cibler efficacement les développements thérapeutiques.
Le génome humain, complexe structure d’instructions génétiques, sous-tend notre biologie et notre susceptibilité aux maladies. Pour décrypter les bases génétiques des affections, les chercheurs s’appuient principalement sur deux approches : les études d’association pangénomiques (GWAS) et les tests de charge. La première, largement utilisée, examine les variations génétiques communes au sein de larges populations pour identifier celles associées à des maladies. La seconde, plus récente, se focalise sur les variations rares qui altèrent directement les protéines.
Une nouvelle étude menée par une collaboration internationale incluant des chercheurs de NYU Langone Health, de l’Université de Stanford, de l’UC San Francisco et de l’Université de Tokyo, a comparé les résultats de ces deux méthodes en s’appuyant sur les données génétiques de centaines de milliers d’individus issus de la Biobanque britannique. Les conclusions révèlent que les tests de charge mettent en évidence des gènes dont l’action est relativement ciblée sur la maladie étudiée, tandis que les GWAS identifient non seulement ces gènes spécifiques mais aussi ceux qui influencent un éventail plus large de maladies et de fonctions biologiques.
« Notre étude explique pourquoi ces méthodes donnent des résultats différents et pourquoi toutes deux sont biologiquement importantes. Les résultats apportent une nouvelle clarté sur ce que révèlent les découvertes génétiques concernant le risque de maladie et sur la manière dont elles devraient être utilisées dans des applications telles que le développement de médicaments. »
Hakhamanesh Mostafavi, PhD, co-auteur principal de l’étude, professeur adjoint au Département de santé de la population et au Centre de génétique humaine et de génomique, NYU Grossman School of Medicine
Historiquement, les GWAS ont permis d’identifier des centaines de gènes potentiellement liés à une maladie, rendant parfois difficile la distinction des acteurs clés. L’essor des biobanques massives a donné un nouvel élan aux tests de charge, révélant un nombre plus restreint de gènes, souvent plus faciles à interpréter. La question de savoir quelle approche reflétait le mieux la biologie de la maladie restait cependant ouverte.
La clé de cette divergence résiderait dans la nature même des gènes : certains influencent un trait unique, d’autres en affectent plusieurs simultanément. Les variations génétiques qui perturbent gravement ces gènes « multi-traits » ont des conséquences importantes et sont souvent éliminées par l’évolution, ce qui les rend plus difficiles à détecter par les tests de charge. Les GWAS, en revanche, peuvent débusquer ces gènes grâce aux variantes régulatrices de l’ADN, dont l’action est souvent plus subtile et moins sujette à l’élimination évolutive.
Pour optimiser l’identification des gènes pertinents pour le risque de maladie, les auteurs proposent de considérer deux caractéristiques essentielles : l’« importance » d’un gène (sa capacité à impacter une maladie) et sa « spécificité » (son influence sur un seul trait ou sur plusieurs). Une compréhension approfondie de ces aspects permettrait de mieux identifier les cibles thérapeutiques et d’anticiper les effets secondaires potentiels.
L’étude souligne par ailleurs que la valeur p, indicateur statistique de la fiabilité d’un résultat, est un mauvais prédicteur de l’importance biologique d’un gène dans le contexte de ces deux approches. L’identification précise des gènes majeurs est pourtant fondamentale pour comprendre les mécanismes sous-jacents aux maladies.
« Nos résultats ne signifient pas que le GWAS et les tests de charge manquent d’informations utiles pour déduire l’importance des gènes », précise Hakhamanesh Mostafavi. « Ils n’ont tout simplement pas été interprétés de cette manière auparavant. Nous pensons que de nouvelles méthodes sont nécessaires pour déduire cette caractéristique génétique biologique clé. »
L’équipe de recherche travaille d’ores et déjà au développement de méthodes pour hiérarchiser les gènes en fonction de leur importance. Si le GWAS et les tests de charge pris isolément ne suffisent pas à estimer précisément l’impact de chaque gène, la combinaison de ces données avec les informations expérimentales croissantes sur les fonctions des gènes, grâce à des méthodes d’apprentissage automatique, promet d’améliorer considérablement ces estimations. « Ce serait révolutionnaire, car cela nous permettrait d’exploiter toutes les données expérimentales au niveau cellulaire pour en savoir plus sur les traits humains, identifier les gènes de maladie les plus importants et rationaliser le développement de médicaments », conclut Jeffrey Spence, PhD, co-auteur principal de l’étude et professeur adjoint à l’Université de Californie à San Francisco.