Publié le 24 septembre 2025. Une avancée prometteuse dans la lutte contre l’ostéosarcome : des chercheurs de Johns Hopkins Medicine ont découvert que deux médicaments déjà approuvés pour la douleur pourraient non seulement soulager les patients, mais aussi freiner la croissance du cancer osseux chez la souris. Cette étude, publiée dans la prestigieuse revue PNAS, ouvre la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques combinant gestion de la douleur et traitement anticancéreux.
- Des médicaments analgésiques, la bupivacaïne et le rimegepant, montrent un double effet : réduction de la douleur et ralentissement de la croissance des tumeurs osseuses malignes (ostéosarcomes).
- Ces molécules agissent en inhibant la signalisation entre les neurones périphériques et la tumeur, limitant ainsi l’apport nerveux et la formation de nouveaux vaisseaux sanguins essentiels à la croissance tumorale.
- L’étude suggère un potentiel de repositionnement de ces médicaments, actuellement utilisés pour la douleur nerveuse et les migraines, en tant que thérapies antitumorales pour l’ostéosarcome.
Les neurones afférents périphériques, qui transmettent les signaux de toutes les parties du corps vers le système nerveux central, jouent un rôle clé dans l’infiltration et le développement des ostéosarcomes, des tumeurs osseuses malignes souvent associées à des douleurs intenses. Dans une étude menée par une équipe multicentrique sous l’égide de Johns Hopkins Medicine, financée en grande partie par le gouvernement fédéral américain, il a été démontré que la bupivacaïne et le rimegepant, deux analgésiques déjà disponibles sur le marché, peuvent considérablement altérer le fonctionnement de ces neurones.
Les résultats de cette recherche, publiés le 21 octobre 2025 dans les Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS), indiquent que ces deux médicaments ne se contentent pas d’atténuer la douleur chez les souris atteintes de ces tumeurs, mais parviennent également à ralentir la prolifération incontrôlée du cancer. L’article est consultable via le lien : https://doi.org/10.1073/pnas.2500161122.
« Nos résultats suggèrent que ces deux médicaments, déjà approuvés par la Food and Drug Administration des États-Unis (FDA) pour soulager les douleurs nerveuses [bupivacaïne] et les migraines [rimegepant], pourraient un jour être réutilisés comme thérapies antitumorales. »
Swama Ramesh, Ph.D., chercheuse postdoctorale en pathologie à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins et auteure principale de l’étude.
L’explication réside dans l’action de ces médicaments sur trois protéines cruciales : le peptide lié au gène de la calcitonine (CGRP), le récepteur de la tryptomyosine kinase-A (TrkA) et le facteur de croissance nerveuse (NGF). En inhibant leur signalisation, la bupivacaïne et le rimegepant bloquent la communication neurone-tumeur, empêchant ainsi l’innervation (l’apport de nerfs) et l’angiogenèse (la formation de nouveaux vaisseaux sanguins) au sein des ostéosarcomes.
« Plus tard dans notre étude, nous avons constaté que l’utilisation de ces deux médicaments sur des souris atteintes de tumeurs de type ostéosarcome inhibe non seulement la formation de nerfs et de vaisseaux sanguins dans les tumeurs, mais entrave également la croissance et la propagation du cancer », précise le Dr Ramesh. « Nous espérons que cette découverte pourra un jour se traduire par un traitement pour les ostéosarcomes humains. »
Fait notable, cette approche va à l’encontre des travaux antérieurs du laboratoire James de Johns Hopkins Medicine, qui visaient à stimuler la signalisation TrkA et NGF pour favoriser la guérison des fractures. Il y a quelques années, ces recherches avaient mis en évidence l’importance de cette voie de signalisation pour la réparation osseuse, en montrant qu’elle augmentait la germination des nerfs sensoriels et des vaisseaux sanguins dans les os. Le nouvel objectif est donc inversé : réduire cette signalisation pour freiner le développement tumoral.
« Dans nos travaux antérieurs, nous avons montré chez la souris que la signalisation NGF-TrkA par les neurones périphériques, qui augmente la germination des nerfs sensoriels et des vaisseaux sanguins dans les os, est d’une importance cruciale dans la réparation des fractures. L’objectif était donc d’augmenter la quantité de ces protéines. Maintenant, nous voulons plutôt réduire cette signalisation nerveuse périphérique pour prévenir l’innervation et l’angiogenèse dans les ostéosarcomes et, par conséquent, réduire ou arrêter la croissance et la propagation de la tumeur. »
Aaron James, M.D., Ph.D., professeur de pathologie à la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins et auteur principal de l’étude.
Pour valider cette hypothèse, les chercheurs ont d’abord étudié des souris génétiquement modifiées pour inhiber l’activité de signalisation de TrkA au sein de tumeurs ostéosarcomateuses. Ils ont observé une réduction significative de la croissance nerveuse chez ces animaux. De plus, les souris chez lesquelles TrkA était inhibé ont montré un ralentissement de la croissance et de la propagation de la tumeur, ainsi qu’une prolongation de leur espérance de vie.
« Nous avons constaté que les souris dont la signalisation NGF-TrkA était inhibée présentaient une croissance nerveuse nettement inférieure », explique le Dr Ramesh. « De plus, un grand nombre de souris inhibées par TrkA ont présenté une croissance et une propagation globales plus lentes de la tumeur, ainsi qu’une survie prolongée. »
L’étude a également révélé que l’inhibition de TrkA entraînait une diminution des macrophages associés aux tumeurs. Ces globules blancs, souvent présents dans les ostéosarcomes, peuvent favoriser la croissance tumorale, l’angiogenèse et les métastases en affaiblissant la réponse immunitaire et en induisant une résistance à la chimiothérapie.
Les chercheurs ont ensuite analysé des échantillons de tumeurs ostéosarcomateuses humaines, confirmant la présence des effets de la liaison NGF-TrkA, y compris une augmentation de la croissance des nerfs et des vaisseaux sanguins. Ces observations suggèrent que le mécanisme observé chez la souris est transposable à l’homme, contribuant à la croissance tumorale, à sa dissémination et aux douleurs associées au sarcome.
L’étude s’est également penchée sur les neurones du ganglion de la racine dorsale (DRG), situés le long de la moelle épinière et essentiels à la transmission des signaux des nerfs périphériques. Chez les patients ayant signalé des douleurs liées à une tumeur, les chercheurs ont détecté une activité CGRP accrue et une inflammation dans ces neurones DRG, comparativement aux individus sans tumeur.
Forts de ces constatations liant la croissance et la dissémination de l’ostéosarcome humain, ainsi que la douleur associée, à l’activité de signalisation NGF-TrkA induite par le CGRP, les chercheurs ont évalué l’effet du blocage du CGRP. Les expériences sur le modèle murin d’ostéosarcome ont confirmé que la bupivacaïne et le rimegepant parvenaient à réduire l’innervation et l’angiogenèse tumorales.
« Nous avons découvert dans notre modèle d’ostéosarcome murin que les deux médicaments approuvés par la FDA, la bupivacaïne et le rimegepant, réduisaient la quantité d’innervation et d’angiogenèse associées à la tumeur », conclut le Dr Ramesh.
Les prochaines étapes de cette recherche visent à approfondir la compréhension des mécanismes par lesquels les neurones réagissent à la tumeur et se comportent en fonction de ces interactions. L’équipe de recherche comprend des scientifiques de la faculté de médecine de l’Université Johns Hopkins, du Memorial Sloan Kettering Cancer Center, de l’École de médecine de l’Université du Maryland, de l’Université du Texas à Dallas, de l’Université du Texas Sud-Ouest et de l’Université du Wisconsin-Madison.
Le financement de cette étude a été assuré par plusieurs subventions des National Institutes of Health (NIH) – notamment l’Institut national de l’arthrite, des maladies musculo-squelettiques et cutanées (P01 AG066603, R01 AR079171, R21 AR078919), l’Institut national de recherche dentaire et craniofaciale (R01 DE031488, R01 DE031028), l’Institut national des troubles neurologiques et des accidents vasculaires cérébraux (NS110598, NS117761), ainsi que d’autres subventions du NIH (U19 NS130608, R01 NS 11929) et une subvention du ministère de la Défense américain (USAMRAA HT9425-24-1-0051). Un soutien non fédéral a également été apporté par la Alex’s Lemonade Stand Foundation, l’American Cancer Society et la Maryland Stem Cell Research Foundation.
Le Dr James déclare être consultant rémunéré pour Novadip et Lifesprout LLC. Le Dr Guan est chercheur principal pour une subvention de Medtronic Inc. et a reçu une bourse de recherche de BioTissue Inc. Aucun autre auteur n’a déclaré de conflit d’intérêts.