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Une nouvelle façon de contrôler potentiellement le moment où les médicaments sont actifs ou inactifs dans le corps sont introduits dans une étude rapportée le 24 septembre Nature. La recherche a montré que, au lieu de contrôler comment les protéines étroitement se lient aux molécules de partenaire, les scientifiques peuvent désormais contrôler directement la durée de la durée. Cette avancée a de grandes implications pour développer des médicaments plus sûrs.
« Une façon de contrôler un médicament est par la dose. Nous avons ajouté un deuxième levier en concevant des molécules qui peuvent être éteintes rapidement, même après avoir eu pleinement effet », a déclaré l’auteur principal David Bakerprofesseur de biochimie à l’École de médecine de l’Université de Washington et enquêteur Howard Hughes Medical Institute.
Les protéines s’accrochent souvent à d’autres molécules pour stimuler la signalisation immunitaire, le métabolisme et plus encore, mais cette adhérence peut être problématique pour les médicaments. Par exemple, une fois qu’un médicament anticorps commence à stimuler le système immunitaire, il peut être difficile d’arrêter son activité si des effets secondaires dangereux émergent.
Pour répondre à cette préoccupation, une équipe de la Baker Lab Utilisé des ordinateurs pour créer des protéines personnalisées qui se verrouillent sur des molécules cibles. Une molécule séparée appelée effecteur pourrait ensuite être ajoutée pour forcer le complexe lié dans une configuration tendue, ce qui la fait s’effondrer.
« Dans une expérience, les interactions qui autrement dureraient 20 minutes se sont complètement séparées en seulement 10 secondes. J’ai été tellement surpris par cette accélération que j’ai dû répéter mes mesures plusieurs fois avant que je puisse vraiment le croire », a déclaré l’auteur principal Adam Broerman, un Ph.D. de l’ingénierie chimique. Formation des étudiants au UW Medicine Institute for Protein Design.
Son équipe a appliqué cette technologie à Interleukin-2 (IL-2), une puissante protéine immunitaire qui a longtemps été étudiée en tant que thérapie contre le cancer mais qui est connue pour les effets secondaires toxiques. Ils ont créé une version commutable d’IL-2 qui active les cellules immunitaires humaines dans un plat de laboratoire et, avec un effecteur supplémentaire, les fait taire à la demande.
Cette nouvelle forme de contrôle pourrait rendre les futures immunothérapies contre le cancer plus réglables, protégeant ainsi potentiellement les patients contre les effets secondaires en fuite ou permettant aux médecins d’administrer des traitements à haute dose et de courte durée pour obtenir de meilleurs résultats de tueurs de cancer.
La même technique a été utilisée pour créer des capteurs moléculaires améliorés. Dans l’étude, un interrupteur introduit dans une enzyme électroluminescente a donné un signal brillant qui pourrait être basculé en quelques secondes. Cette avancée a été adaptée à un capteur de coronavirus rapide qui répond environ 70 fois plus rapidement que les tests précédents basés sur les protéines pour SARS-COV-2. La même approche peut être utilisée pour créer des capteurs rapides pour les marqueurs de la maladie, les polluants environnementaux et autres produits chimiques.
Ce projet a été soutenu par l’Audacied Project, Gates Foundation (OPP1156262), Open Philanthropy, Howard Hughes Medical Institute, Nordstrom Barrier Institute for Protein Design Directors Fund, Microsoft, National Institutes of Health (R0AI160052, GM115805, GM151956, AI-51321, S10OD02157, P30GM133893, P30GM124165), National Cancer Institute (4K00CA274708), National Science Foundation (MCB 2119837), Deutsche Forschungsgemeinschaft DE-AC02-05CH11231), et une bourse postdoctorale CRI Irvington (315511).