Publié le 2024-06-11 10:00:00. La pandémie de COVID-19 a catalysé une accélération sans précédent dans la recherche et le développement de vaccins, une prouesse scientifique rendue possible en grande partie par les travaux antérieurs sur la protéine de pointe du coronavirus. Jason McLellan, professeur à l’Université du Texas à Austin, a reçu une prestigieuse bourse MacArthur pour ses contributions déterminantes.
- Les avancées dans la compréhension et la stabilisation de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 ont été essentielles au développement rapide des vaccins contre la COVID-19.
- Jason McLellan, dont les recherches sur les coronavirus remontent à 2016, a joué un rôle clé dans la conception de ces vaccins.
- La reconnaissance de ses travaux par la bourse MacArthur souligne l’importance de la recherche fondamentale et ouvre de nouvelles perspectives pour la préparation aux futures pandémies.
La crise sanitaire mondiale a imposé un rythme effréné aux chercheurs, aux administrations et à l’industrie pharmaceutique, poussant à une innovation et une rapidité d’exécution exceptionnelles. Chaque jour gagné dans la mise à disposition de traitements ou de vaccins se traduisait par une diminution des pertes humaines. Au cœur de cette urgence, la compréhension approfondie de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2 s’est avérée un facteur déterminant. Cette protéine de surface, indispensable à l’entrée du virus dans les cellules hôtes, avait déjà été identifiée comme une cible vaccinale potentielle par le passé.
Jason McLellan, professeur de biosciences moléculaires et titulaire de la Chaire Welch en chimie à l’Université du Texas à Austin, avait consacré des années à élucider la structure des protéines de pointe de coronavirus, bien avant l’apparition de la pandémie. Son expertise antérieure lui a permis, ainsi qu’à son équipe, de réagir avec une remarquable efficacité. Dès février 2020, ils ont publié la structure de la protéine de pointe du SRAS-CoV-2, suivie en juin 2020 par la conception de versions stabilisées, prêtes pour le développement vaccinal.
« Lors de cette stabilisation que nous avons effectuée en 2016, nous anticipions en quelque sorte [la pandémie]. Il y a eu une épidémie de SRAS en Chine en 2002 et une épidémie de MERS en Arabie Saoudite en 2012, alors nous nous sommes dit : ‘nous avons eu deux gros rebonds espacés de dix ans.’ Il y en aura un autre. Nous devrions vraiment commencer à travailler sur les coronavirus et à les identifier. »
Jason McLellan, professeur
La nature intrinsèquement instable de certaines conformations de la protéine de pointe représentait un défi majeur, nécessitant une ingénierie protéique sophistiquée. Jason McLellan explique cette complexité :
« Certaines de ces protéines sur lesquelles nous travaillons… comme la protéine de pointe du coronavirus, sont des métamorphes. Elles existent dans des états pré- et post-fusion. Généralement, l’état de pré-fusion est le meilleur immunogène du vaccin. Il contient tous les épitopes neutralisants, mais il est aussi métastable. Nous avons donc dû concevoir la protéine pour qu’elle reste en pré-fusion lorsque vous l’injectez dans le bras de quelqu’un et qu’elle se dirige vers les centres germinaux pour la production d’anticorps. »
Jason McLellan, professeur
Pour atteindre cette stabilisation, McLellan a eu recours à une modification chimique ciblée : il a remplacé deux résidus d’acides aminés spécifiques par de la proline. Cet acide aminé, par sa structure cyclique, limite la flexibilité conformationnelle des hélices alpha et freine ainsi la transition de la protéine de l’état pré-fusion à l’état post-fusion.
« Nous avons trouvé où placer les substitutions de proline stabilisatrices dans les protéines de pointe [du coronavirus]. Ainsi, lorsque [le génome du] SRAS-CoV-2, l’agent causal de la maladie COVID-19, a été rendu disponible, nous savions où mettre nos [substitutions de] protéines stabilisatrices, et celles-ci se retrouvent dans tous les vaccins COVID-19 autorisés à être utilisés aux États-Unis. »
Jason McLellan, professeur
Grâce à cette réponse scientifique fondamentale et rapide face à la pandémie, Jason McLellan a été récemment récompensé par une bourse MacArthur. Ce prix, surnommé « subvention d’ingéniosité », d’un montant de 800 000 dollars, est décerné chaque année à une vingtaine d’individus exceptionnels dans divers domaines créatifs et scientifiques. Parmi les lauréats précédents figurent le dramaturge Lin-Manuel Miranda, l’autrice de science-fiction Octavia Butler et le mathématicien Yitang Zhang.
« [20 à 30] personnes reçoivent chaque année [des bourses MacArthur]. Elles sont intéressantes dans le sens où elles ne sont pas purement scientifiques… mais couvrent de nombreux types créatifs – arts et sciences humaines. Je pense que cette reconnaissance est une bonne chose pour le domaine, pour notre consortium de personnes qui travaillent ensemble. »
Jason McLellan, professeur
Au-delà de la reconnaissance pour le domaine de la recherche vaccinale et de la science fondamentale, la nature non restreinte de la bourse MacArthur apporte un soutien financier direct aux futurs travaux de McLellan. « Cela s’accompagne d’une somme d’argent assez importante… et cela permet plus de liberté », explique-t-il. « Nous pouvons mener des études à plus haut risque, ou nous pouvons commencer à générer les données préliminaires dont nous avons besoin pour obtenir des subventions… [cela] nous aide à nous prémunir contre tout problème de financement. »
L’expérience acquise par l’équipe de McLellan durant la pandémie de COVID-19, couplée à la bourse MacArthur, renforce leur capacité à innover dans la conception de vaccins grâce à la biologie structurale. « Nous continuons à pousser et à essayer d’élargir et d’innover en matière de conception de vaccins basée sur la structure », affirme McLellan. « La biologie structurale fournit d’excellentes questions scientifiques fondamentales sur l’apparence de ces protéines virales ou complexes protéiques, comment elles trouvent des récepteurs et quels changements conformationnels conduisent à leur entrée. »
En s’appuyant sur les informations structurales obtenues lors de l’étude de protéines naturelles, McLellan peut désormais utiliser l’ingénierie des protéines pour créer des versions modifiées, des complexes stables et des formes solubles capables de produire des anticorps monoclonaux puissants. Ces anticorps stables servent ensuite de guide pour la conception de vaccins, visant à générer des antigènes capables d’induire une réponse immunitaire protectrice forte contre des virus spécifiques.
« Cela a conduit à ce paradigme de préparation aux pandémies et de prototypage d’agents pathogènes, en travaillant sur des choses et en essayant de comprendre les règles générales de cette famille virale. Donc, même si ce sur quoi vous travaillez n’est pas le virus exact qui se propage, vous savez peut-être déjà comment créer au mieux des virus pour une famille virale particulière, et vous pouvez alors traduire cela très rapidement. »
Jason McLellan, professeur
À l’avenir, les recherches de McLellan ambitionnent de décrypter non seulement la structure des virus, mais aussi celle des bactéries et des champignons, afin d’anticiper de futures crises sanitaires. « Maintenant, nous faisons beaucoup dans la préparation aux pandémies, en travaillant sur des choses dont beaucoup de gens n’ont pas entendu parler : des agents pathogènes de niveau de biosécurité 3 et 4, des choses qui pourraient un jour provoquer une pandémie », explique McLellan. « Et nous voulons que toutes ces recherches – structures et stabilisation – soient effectuées au préalable, afin que nous puissions à nouveau déployer rapidement un vaccin si l’une de ces choses commence vraiment à se propager. »
Jason McLellan attribue ces découvertes en biologie structurale et en développement de vaccins à un état d’esprit scientifique axé sur l’innovation et l’expérimentation constante.
« L’une des clés du succès que je dis à mes étudiants est de travailler dur, d’être intelligent et d’avoir de la chance. Plus vous passez d’heures en laboratoire, plus vous jonglez avec de projets, plus il est probable que l’un d’entre eux mène à une découverte importante. Connaissez vraiment la littérature… alors quand vous tombez sur quelque chose, vous le reconnaissez… Il y a aussi un aspect créatif de la science, donc vous devez être détendu : vous devez avoir le temps d’imaginer, d’expérimenter et de vraiment réfléchir aux données. »
Jason McLellan, professeur