Publié le 2024-05-15. La société biopharmaceutique DiaMedica Therapeutics se positionne à l’avant-garde de la lutte contre les maladies ischémiques et vasculaires graves grâce à son candidat médicament DM199, une protéine recombinante prometteuse visant à restaurer la circulation sanguine et à améliorer la fonction endothéliale.
DiaMedica Therapeutics, une entreprise biopharmaceutique au stade clinique, concentre ses efforts sur le développement de traitements innovants pour les affections vasculaires et ischémiques sévères. Au cœur de sa stratégie se trouve le DM199, une forme recombinante de la protéine kallicréine-1 (rhKLK1) d’origine humaine. Cette protéine, essentielle à la santé vasculaire, est souvent déficiente chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires.
Rick Pauls, PDG de DiaMedica, explique que le DM199 vise à rétablir les niveaux de KLK1, une protéine jouant un rôle crucial dans la régulation du flux sanguin, la gestion de l’inflammation et le maintien de la santé des vaisseaux. Cette approche pourrait ouvrir de nouvelles perspectives thérapeutiques pour des pathologies telles que les accidents vasculaires cérébraux (AVC), la prééclampsie et les maladies rénales chroniques, pour lesquelles les options de traitement actuelles sont souvent limitées.
La KLK1 : un pilier de la fonction vasculaire
La KLK1 est décrite par Rick Pauls comme une protéine vitale dont les niveaux sont souvent abaissés chez les individus souffrant d’hypertension, d’AVC, de prééclampsie ou de dysfonctionnements rénaux. Cette protéine, principalement synthétisée par les reins, déclenche une cascade biologique aboutissant à la libération de trois molécules clés : l’oxyde nitrique, la prostacycline et les facteurs hyperpolarisants dérivés de l’endothélium (EDHF). Ensemble, ces substances favorisent la dilatation des vaisseaux sanguins et améliorent la microcirculation, offrant ainsi un potentiel thérapeutique significatif dans les situations de déficit sanguin et d’oxygénation tissulaire.
« Dans ces maladies, le flux sanguin est insuffisant : pour les AVC, c’est le cerveau ; pour la prééclampsie, c’est le placenta. Il est donc absolument essentiel d’améliorer cette circulation. »
Rick Pauls, PDG de DiaMedica Therapeutics
Restaurer la circulation sanguine : application aux AVC et à la prééclampsie
Les recherches de DiaMedica se concentrent sur deux pathologies distinctes mais interconnectées : l’accident vasculaire cérébral ischémique aigu et la prééclampsie.
Lors d’un AVC, un blocage vasculaire prive une partie du cerveau d’oxygène. Le corps tente de compenser en augmentant la présence des récepteurs de la bradykinine 2 dans la zone affectée, appelée « pénombre ischémique ». Cependant, il manque de KLK1 pour activer efficacement ces récepteurs. Le DM199, administré par voie systémique, agirait alors de manière ciblée dans cette pénombre, favorisant une vasodilatation localisée et attirant le flux sanguin d’autres régions du corps.
Le DM199 pourrait ainsi compléter les traitements actuels comme l’activateur tissulaire du plasminogène (TPA) et la thrombectomie mécanique, qui visent à éliminer physiquement les caillots. Pauls souligne : « L’AVC est une maladie due à un manque de circulation sanguine. Le TPA dissout le caillot, le flux sanguin est rétabli ; la thrombectomie mécanique retire le caillot. Nous pensons que cela pourrait être la prochaine étape. »
Dans le cas de la prééclampsie, le trouble se développe progressivement. À partir de la 20ème à 24ème semaine de grossesse, le placenta peut ne plus recevoir un apport sanguin suffisant pour répondre aux besoins accrus du fœtus. Les artères spirales, censées se dilater, restent anormalement étroites.
« Nous pensons que notre médicament peut réellement augmenter la perfusion placentaire tout en contrôlant la tension artérielle, car environ la moitié de ces mères doivent accoucher prématurément lorsque leur tension artérielle devient incontrôlable. »
Rick Pauls, PDG de DiaMedica Therapeutics
Malgré leurs différences, ces deux conditions partagent un dénominateur commun : une fonction vasculaire altérée, suggérant le potentiel du DM199 à traiter les deux pathologies.
Du concept à la clinique : bâtir la confiance dans le DM199
Le développement du DM199 comme traitement viable a présenté des défis considérables. DiaMedica a d’abord dû prouver que sa forme recombinante de KLK1 pouvait produire de manière fiable de la bradykinine, une molécule essentielle à la vasodilatation. Il était primordial que le médicament puisse générer cette activité de manière dose-dépendante.
Cette avancée est d’autant plus remarquable que plusieurs tentatives antérieures de sociétés concurrentes avaient échoué. « Au fil des années, au moins cinq sociétés ont tenté de créer une forme recombinante », rappelle Pauls. « Lorsque nous avons essayé de le fabriquer pour la première fois, nous avons suivi un brevet d’Amgen et l’avons produit, mais il n’y a eu aucune activité. »
Après des années d’expérimentation et de collaborations, DiaMedica a finalement réussi à produire une protéine KLK1 active. Rick Pauls note l’intérêt historique de la KLK1 : « Bayer a découvert cette protéine dans les années 1940 au Japon. Ils ont commencé à commercialiser la kallicréine tissulaire isolée du pancréas de porc pour l’hypertension. Aujourd’hui, environ 300 000 patients par an sont traités avec la forme porcine au Japon et plusieurs sociétés en Chine la commercialisent également. » De plus, une version urinaire humaine de KLK1 est utilisée en Chine pour traiter les AVC ischémiques aigus, bénéficiant à environ un million de patients chaque année.
Ces utilisations établies ont renforcé la confiance de DiaMedica dans son approche. « Pour nous, c’était une approche différente ; nous avons tiré parti de notre compréhension de ces formes brutes utilisées en Asie », précise Pauls. Les tests précliniques ont confirmé que le DM199 imite fidèlement le comportement de la KLK1 naturelle et possède une activité enzymatique comparable à la forme urinaire humaine.
Activation de la voie de réparation de l’organisme
Le potentiel du DM199 réside dans sa capacité à activer la voie du récepteur de la bradykinine 2, un régulateur clé de la santé vasculaire. Cette action exploite les mécanismes de réparation naturels du corps.
« Au cœur du potentiel du DM199 se trouve sa capacité à activer la voie du récepteur de la bradykinine 2, un régulateur clé de la santé vasculaire. »
Contrairement aux traitements qui se contentent d’abaisser la tension artérielle ou de détendre les muscles lisses, le DM199 améliore l’équilibre de la fonction endothéliale. « En libérant de l’oxyde nitrique, de la prostacycline et des facteurs hyperpolarisants d’origine endothéliale, il s’agit d’un vasodilatateur très puissant qui améliore l’intégrité endothéliale, réduit l’inflammation, la thrombose et améliore la perfusion microvasculaire », détaille Pauls. Une meilleure santé endothéliale pourrait avoir des effets bénéfiques sur de nombreuses affections vasculaires.
Surmonter les défis techniques
La fabrication d’une KLK1 recombinante active s’est avérée l’un des plus grands obstacles pour DiaMedica. Les premières tentatives, basées sur un brevet d’Amgen datant de 1989, ont abouti à une protéine inactive. « Nous avons consulté quatre ou cinq fournisseurs différents », relate Pauls. « Ce n’est qu’en manipulant la glycosylation (l’ajout de chaînes de sucres) que nous avons trouvé la clé. »
« Même si la biologie était convaincante, la fabrication d’un KLK1 recombinant actif s’est avérée être l’un des plus grands défis de l’histoire de l’entreprise. »
Cette découverte, qualifiée par Pauls de « peut-être un peu de chance », a révélé qu’une configuration proche de 50/50 de glycoformes hautes et basses était essentielle à l’activité de la protéine. Cette spécificité de glycosylation a permis à DiaMedica de sécuriser des brevets sur la composition de la molécule. L’efficacité de la production est désormais assurée par un partenariat avec Catalent et sa technologie de lignée cellulaire GPEx, garantissant des rendements élevés et rentables.
Leçons de persévérance et perspectives d’avenir
La principale leçon tirée par Rick Pauls de cette aventure est l’importance de la persévérance. « Nous avons essayé de le faire, cela n’a pas fonctionné. Nous avons réessayé encore et encore. Il aurait été facile de s’arrêter et de dire ‘faisons autre chose’, mais nous savions que cette protéine fonctionnait. »
« Nous avons essayé de le faire, cela n’a pas fonctionné. Nous avons réessayé encore et encore. Il aurait été facile de s’arrêter et de dire ‘faisons autre chose’, mais nous savions que cette protéine fonctionnait. »
Rick Pauls, PDG de DiaMedica Therapeutics
La confiance dans le potentiel de la KLK1, étayée par les données des formes porcine et urinaire, a maintenu l’équipe motivée face aux revers. « Nous avons simplement continué, en cherchant de nouveaux fournisseurs et de nouvelles approches, c’était l’élément essentiel », explique Pauls.
Alors que des essais cliniques prometteurs sont en cours, de nombreuses questions scientifiques demeurent. « Ce qui est unique avec cette protéine, c’est qu’il y a eu des milliers d’articles publiés sur la kallicréine tissulaire au fil des décennies et que des millions de patients ont été traités avec les formes porcine et urinaire », souligne Pauls. Les recherches actuelles de DiaMedica visent à approfondir la compréhension des aspects moins explorés de la biologie de la KLK1, comme le rôle des facteurs hyperpolarisants d’origine endothéliale.
La société prévoit de poursuivre ses études mécanistiques et de publier de nouveaux résultats, tout en se concentrant sur son essai sur l’AVC et son programme de phase II sur la prééclampsie.
Redécouvrir une science ancienne
Pour Rick Pauls, l’un des aspects les plus fascinants de la recherche de DiaMedica réside dans son mariage entre science ancienne et innovation moderne. « Ces deux formes de protéine ont été utilisées en Asie – littéralement des millions de fois, peut-être plus de 10 millions de patients traités au fil des ans », observe-t-il. « C’est considéré comme une science ancienne ; cela existe depuis longtemps et nous n’avons pas connaissance de nombreuses tentatives récentes pour le fabriquer. »
En parvenant à créer une forme recombinante active, DiaMedica a réussi à réintroduire cette « vieille science » dans le domaine de la biotechnologie contemporaine. « Les niveaux de protéines naturelles sont faibles », conclut Pauls. « Il s’agit simplement d’une protéine essentielle, et nous sommes impatients de franchir les prochaines étapes des essais cliniques. »
Rencontre avec l’expert :
Rick Pauls, Président et Chef de la direction, DiaMedica
Rick Pauls a été nommé président et chef de la direction en 2009. Il siège au conseil d’administration de DiaMedica depuis 2005 et en a présidé le conseil de 2008 à 2014. Avant de rejoindre DiaMedica, M. Pauls a cofondé et dirigé CentreStone Ventures, un fonds de capital-risque spécialisé dans les sciences de la vie, de 2002 à 2010. Précédemment, il a été analyste pour Centara Corporation et a travaillé chez General Motors Acceptation Corporation de 1997 à 1999, se concentrant sur la titrisation de produits adossés à des actifs et les financements structurés. Il a également siégé au conseil d’administration de plusieurs sociétés publiques et privées.