Publié le 2025-10-29 18:15:00. Des chercheurs espagnols ont identifié des signaux précoces d’inflammation cérébrale chez des personnes asymptomatiques, ouvrant la voie à des diagnostics et traitements plus précoces de la maladie d’Alzheimer.
- L’étude a détecté une augmentation de la protéine GFAP dans le sang, un marqueur de l’activité des astrocytes, avant même l’apparition des premiers symptômes de perte de mémoire.
- Cette découverte pourrait permettre un dépistage précoce de la maladie d’Alzheimer par simple prise de sang.
- Elle ouvre également la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à moduler l’inflammation cérébrale dès les stades précliniques.
La neuroinflammation, un processus longtemps suspecté de jouer un rôle central dans la maladie d’Alzheimer, a fait l’objet d’une étude approfondie menée par l’Hôpital Universitaire Marqués de Valdecilla et l’Institut de Recherche de Valdecilla (Idival) en Espagne. Jusqu’à présent, le moment exact du déclenchement de cette inflammation et son influence dans les tout premiers stades de la maladie restaient flous. Grâce à l’analyse de divers biomarqueurs chez 211 volontaires de la cohorte Valdecilla, résidant en Cantabrie, sans déficience cognitive et âgés en moyenne de 65 ans, les chercheurs ont mis en évidence des signes avant-coureurs de la maladie.
Ces participants ont généreusement donné de leur temps pour subir des évaluations cognitives, des examens d’imagerie et des prélèvements de biomarqueurs dans le sang et le liquide céphalorachidien, réalisés par ponction lombaire. Ces données, recueillies de manière altruiste, sont qualifiées de « fondamentales » par Marta Pascual, chercheuse à l’Idival, car elles permettent d’observer les changements biologiques précoces de la maladie d’Alzheimer.
Comprendre l’inflammation cérébrale : une approche globale
Pour éclaircir le mécanisme de la neuroinflammation, l’équipe de recherche a choisi d’analyser simultanément plusieurs biomarqueurs issus des cellules gliales, plus spécifiquement des microglies et des astrocytes. Contrairement aux études antérieures qui se focalisaient sur un seul type de cellules gliales, offrant ainsi une « vue partielle de la neuroinflammation », cette approche a permis d’obtenir une vision plus complète. Les microglies et les astrocytes, cellules clés de la réponse immunitaire du cerveau, interagissent constamment. L’étude a donc examiné les biomarqueurs GFAP, sTREM2, YKL-40 et S100β, afin de mieux comprendre leur activation et leur lien avec l’accumulation de protéines amyloïdes et tau, précurseurs de la neurodégénérescence.
« Les microglies et les astrocytes sont les principales cellules impliquées dans la réponse immunitaire du cerveau. Selon le contexte et la phase de la maladie, ils peuvent avoir un effet protecteur ou, au contraire, contribuer à des lésions neuronales », explique Marta Pascual. L’étude de leur réactivité dans les phases asymptomatiques est donc cruciale pour déterminer leur implication dès les débuts du processus pathologique.
Des marqueurs d’alerte précoce identifiés
Une découverte majeure de cette recherche réside dans l’identification d’une augmentation précoce du GFAP (Glial Fibrillary Acidic Protein), un marqueur de la réactivité des astrocytes. Les chercheurs ont observé que les concentrations plasmatiques de GFAP augmentaient déjà dans les phases précliniques de la maladie d’Alzheimer, c’est-à-dire bien avant l’apparition des symptômes cliniques. De surcroît, ce marqueur a montré une corrélation bidirectionnelle avec le dépôt amyloïde, indépendamment de l’âge, du sexe ou du génotype APOE, suggérant un lien étroit entre la réponse astrocytaire et la pathologie amyloïde, considérée comme l’un des premiers événements dans le développement de la maladie.
L’analyse d’autres biomarqueurs a révélé des associations spécifiques avec les différentes étapes de la maladie. Le marqueur sTREM2, reflet de l’activation microgliale, était lié à la présence de la pathologie tau, mais pas à celle de l’amyloïde. En revanche, YKL-40 et S100β, également marqueurs astrocytaires, étaient associés à des biomarqueurs de neurodégénérescence, qui interviennent dans des phases ultérieures selon l’hypothèse amyloïde. Ces résultats confortent l’idée que la réponse des cellules gliales n’est pas homogène, mais évolue selon des états fonctionnels variés, chacun marqué par des biomarqueurs spécifiques et intervenant à des moments distincts de la progression de la maladie.
Vers un nouvel ordre chronologique de la maladie et des pistes thérapeutiques
Ces découvertes permettent d’esquisser un ordre temporel potentiel des processus pathologiques dans la maladie d’Alzheimer. Elles corroborent l’hypothèse de la cascade amyloïde, tout en apportant des précisions importantes. Il est désormais plausible d’envisager que, dans les phases asymptomatiques, l’accumulation d’amyloïde précède l’activation de la réponse astrocytaire, médiatisée par le GFAP. Cette activation précoce pourrait, à son tour, influencer le dépôt d’amyloïde et avoir un impact sur le développement de changements neurodégénératifs.
« Le plus important est que certains de ces biomarqueurs, comme le GFAP dans le plasma, peuvent être mesurés de manière simple et non invasive, par une simple prise de sang », souligne Marta Pascual. Si ces résultats sont validés dans des cohortes indépendantes, ils pourraient révolutionner le diagnostic. Ces tests pourraient être utilisés en combinaison avec d’autres biomarqueurs pour identifier les personnes à risque des années avant l’apparition des symptômes, aider à établir un pronostic, suivre l’évolution de la maladie ou encore évaluer la réponse aux traitements.
Ces avancées ouvrent également la porte à de nouvelles stratégies thérapeutiques. Elles renforcent l’idée que l’inflammation cérébrale constitue une cible thérapeutique pertinente. En parvenant à moduler la réponse des astrocytes et des microglies à un stade précoce, il serait possible d’influencer la cascade d’événements menant au développement de la maladie d’Alzheimer. Combinées à des thérapies ciblant l’amyloïde ou d’autres molécules, les stratégies anti-inflammatoires pourraient jouer un rôle significatif dans la prévention ou le ralentissement de la maladie.
Marta Pascual tempère cependant ces conclusions en rappelant les limites de l’étude. Il s’agit d’une étude observationnelle transversale, ce qui signifie que les associations observées ne permettent pas d’établir de lien de causalité. De plus, bien que la cohorte étudiée soit précieuse, la taille de l’échantillon reste relativement limitée. Une validation dans d’autres groupes et des populations plus diversifiées est donc nécessaire.
L’équipe de recherche prévoit de poursuivre le suivi longitudinal de la cohorte Valdecilla sur cinq ans afin d’observer l’évolution des biomarqueurs dans le temps. Ils ambitionnent également de croiser les données obtenues à partir des fluides biologiques avec des techniques avancées de neuroimagerie pour mieux comprendre le lien entre la neuroinflammation et les changements structurels et fonctionnels du cerveau. Il est également crucial que d’autres groupes internationaux reproduisent ces résultats et orientent leurs recherches vers des études d’intervention visant à évaluer si la modulation de la réponse gliale dans les phases précoces peut modifier l’évolution de la maladie d’Alzheimer.