Publié le 2025-11-06 19:12:00. Une étude clinique de phase 1 suggère que la radiothérapie, combinée à l’immunothérapie, pourrait améliorer les réponses chez les patients atteints de lymphomes à cellules B, tout en offrant un profil de sécurité gérable. Les résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour les essais combinés, notamment grâce à une meilleure compréhension des mécanismes impliquant les lymphocytes T.
- Le taux de réponse objective (TRO) global chez les patients évaluables était de 22 %.
- L’étude a évalué la sécurité de l’intensification de la radiothérapie avec le durvalumab (Imfinzi) chez 34 patients atteints de lymphomes B récidivants ou réfractaires.
- Une analyse des biomarqueurs a révélé une forte corrélation entre les caractéristiques des lymphocytes T et la réponse au traitement.
L’essai RaDD (Radiotherapy and Durvalumab in DLBCL and FL), un essai multicentrique de phase 1b, a exploré l’ajout de l’immunothérapie durvalumab à un traitement de radiothérapie chez des patients souffrant de lymphome diffus à grandes cellules B (LDGCB) ou de lymphome folliculaire (LF) récidivants ou réfractaires. Les résultats indiquent une amélioration des réponses tumorales et une sécurité jugée acceptable, les données ayant été éclairées par l’étude de la dérégulation des lymphocytes T chez ces patients.
Concernant les taux de réponse, l’étude a enregistré un TRO de 60 % (3 sur 5 patients) pour le lymphome folliculaire et de 14 % (4 sur 27 patients) pour le lymphome diffus à grandes cellules B. Sur l’ensemble des 32 patients évaluables pour la réponse, le TRO s’est élevé à 22 %. L’âge médian des 34 participants était de 74 ans, avec une majorité (29 patients) atteints de LDGCB et 5 de LF.
La durée médiane de réponse (DOR) observée était de 3,3 mois, mais plus de la moitié des répondeurs (50 %, soit 4 patients sur 8) ont bénéficié d’une réponse durant plus de 12 mois. Les auteurs de l’étude, menée par Hawkes et al., soulignent que la sécurité démontrée de cette approche combinée a une « large applicabilité sur différents types de tumeurs » et pourrait être étendue à d’autres combinaisons de radiothérapie avec de nouvelles immunothérapies ciblant les lymphocytes T, y compris les anticorps bispécifiques.
Les critères d’évaluation principaux de l’essai visaient à déterminer la dose de radiothérapie recommandée pour une phase 2, en association avec le durvalumab. Les critères secondaires comprenaient l’évaluation de la toxicité des événements indésirables (EI), le TRO, la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG), ainsi que la dose maximale tolérée de radiothérapie.
Tous les patients ont présenté au moins un EI. Des événements indésirables liés au traitement de grade 3 ou supérieur ont été observés chez 38 % des patients (13 patients). Un décès par septicémie, jugé sans rapport avec les traitements administrés, a été déploré. Trois événements indésirables graves étaient liés au traitement, mais aucune toxicité n’a nécessité d’interruption de la radiothérapie à dose limitante.
Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés incluaient la neutropénie, la thrombocytopénie, l’anémie, les nausées, les vomissements et la diarrhée. Deux patients atteints de LDGCB n’ont pas pu être entièrement évalués en raison d’un événement indésirable précoce de grade 5 non lié à l’étude.
Les chercheurs estiment que leur méthode d’application de la radiothérapie pourrait influencer les futurs protocoles d’essais combinés en établissant des doses efficaces pour obtenir des réponses dans les LF et LDGCB. Ils précisent que les volumes de radiothérapie utilisés dans ce contexte étaient régionaux, ciblant spécifiquement les ganglions impliqués et les maladies symptomatiques ou dominantes. Cette approche visait à surmonter le délai de réponse maximal observé avec les inhibiteurs de PD-L1 et à minimiser la toxicité additive.
Analyse des biomarqueurs
Un programme de biomarqueurs pré-planifié a mis en évidence une corrélation significative entre les caractéristiques des lymphocytes T et la réponse au traitement. Les biopsies tumorales initiales ont révélé qu’un microenvironnement tumoral riche en lymphocytes T était essentiel à la réponse. Les patients répondeurs présentaient des niveaux d’infiltration des lymphocytes T et de marqueurs de lymphocytes T cytotoxiques (comme CD8A) nettement plus élevés au départ par rapport aux non-répondeurs. Les scores d’activation des lymphocytes T étaient également significativement plus élevés chez les répondeurs (P = 0,0013).
Le rapport entre l’infiltration des lymphocytes T et l’expression immunosuppressive de PD-L1 ainsi que les macrophages M2 était plus faible chez les patients ayant progressé (P = 0,0051), suggérant qu’un déséquilibre favorisant la suppression est associé à de moins bons résultats.
L’expression du gène TCF7, un facteur de transcription lié aux lymphocytes T progéniteurs pouvant être revitalisés par l’immunothérapie, était significativement plus élevée chez les répondeurs (P = 0,0160). Bien que l’expression initiale du gène PD-L1 n’ait pas montré de corrélation avec la réponse, une réduction significative de l’ARN PD-L1 a été observée lors de la progression, indiquant que la dérégulation négative de PD-L1 pourrait être un mécanisme de résistance.
Critères des patients
Les critères d’inclusion pour l’essai comprenaient notamment un diagnostic histologiquement prouvé de LDGCB CD20 positif, récidivant ou réfractaire, ainsi qu’avoir reçu au moins une ligne de traitement antérieur incluant un anticorps monoclonal CD20 comme le rituximab. Les patients devaient avoir un score ECOG de 0 ou 1 et ne pas avoir d’option curative déterminée par l’investigateur. Les critères d’exclusion portaient sur les lymphomes à cellules T ou hodgkiniens, les traitements antérieurs ciblant PD-1, PD-L1 ou CTLA-4, ainsi que les maladies auto-immunes actives potentiellement aggravées par un agent immunostimulateur.
À propos de l’essai RaDD
L’essai RaDD était une étude multicentrique de phase 1b, initiée par des investigateurs, évaluant l’intensification du volume traité par radiothérapie et le durvalumab. Tous les participants ont reçu au moins cinq fractions de radiothérapie sur un à trois sites, avec des doses cumulées variant de 2,5 Gy à 30 Gy réparties sur six cohortes de doses. Le durvalumab était administré par voie intraveineuse à la dose de 1 500 mg le deuxième jour de la radiothérapie, puis toutes les 28 jours jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.
La planification de la radiothérapie était guidée par un scanner de base, traitant le volume tumoral brut sur un à trois sites. Les cohortes 1 à 5 ont reçu des doses allant de 2,5 Gy/5 fractions à 20 Gy/5 fractions, cette dernière étant une dose palliative typique avec des taux de réponse supérieurs à 80 %. La cohorte 6 a utilisé une dose de 30 Gy/10 fractions pour réduire le risque potentiel de lyse tumorale avec des fractions de grande taille, anticipant une charge tumorale potentiellement élevée.