Publié le 31 octobre 2025. L’hépatite B, maladie hépatique chronique touchant des millions de personnes, reste un défi majeur pour la santé publique mondiale. La recherche sur des modèles animaux non traditionnels, tels que la marmotte, s’avère cruciale pour mieux comprendre et combattre ce virus.
L’hépatite B, causée par le virus de l’hépatite B (VHB), est une infection du foie qui peut évoluer vers la cirrhose et le cancer. En 2022, la maladie touchait 254 millions de personnes dans le monde, entraînant 1,2 million de nouvelles infections et 1,1 million de décès. Devant la difficulté d’étudier le VHB sur des modèles animaux classiques, la marmotte d’Amérique du Nord et le virus de l’hépatite de la marmotte (VHM) offrent une alternative précieuse.
Le Dr Tomasz I. Michalak, professeur émérite à la faculté de médecine de l’Université Memorial de Terre-Neuve, a consacré une grande partie de sa carrière à l’étude du modèle marmotte-VHM. Il partage son expertise sur l’importance de ces modèles animaux « non traditionnels » dans une publication récente du Journal of Immunology.
Pourquoi la marmotte pour étudier une maladie humaine ?
Le VHB est un virus spécifiquement humain, rendant l’étude de son infection complexe chez les animaux classiques. Or, le virus de l’hépatite de la marmotte (VHM), qui infecte naturellement les marmottes d’Amérique du Nord, partage de nombreuses similitudes avec le VHB humain. Le VHM provoque une hépatite qui, tout comme chez l’homme, peut devenir chronique et mener au cancer du foie. La transmission mère-enfant observée pour le VHB humain se retrouve également chez les marmottes, faisant du modèle marmotte-VHM le plus pertinent pour étudier l’immunopathogenèse de l’hépatite B.
Les avancées apportées par la recherche sur la marmotte
L’étude du modèle marmotte-VHM a permis des avancées significatives dans quatre domaines clés de notre compréhension du VHB :
- La description de l’histoire naturelle de l’infection par le VHB.
- La caractérisation des propriétés pathobiologiques du virus.
- L’identification des réponses immunitaires innées et adaptatives, tant humorales que cellulaires, déclenchées par le virus.
- La contribution à l’identification et aux tests précliniques d’agents antiviraux directs, ainsi qu’à l’évaluation d’immunothérapies potentielles contre l’hépatite B chronique.
Ce modèle continue de jouer un rôle dans le développement de nouvelles thérapies visant à éradiquer le VHB et à traiter le cancer du foie, alors que les chercheurs cherchent à stopper la réplication virale et à prévenir sa progression.
De la découverte du modèle à son développement
L’intérêt du Dr Michalak pour l’immunopathogenèse de l’hépatite B remonte au début de sa carrière médicale. Après avoir déménagé au Canada et constaté la rareté des études cliniques dans sa région, il s’est tourné vers les modèles animaux. L’infection naturelle des marmottes par le VHM, compatible avec le VHB, s’est présentée comme l’option la plus appropriée.
Il a établi des contacts avec le Dr Robert Snyder du zoo de Philadelphie, où des cas d’hépatite chronique et de cancer du foie avaient été observés chez des marmottes sauvages. Le VHM avait été découvert peu de temps avant par le Dr Jesse Summers et ses collaborateurs. Après s’être familiarisé avec les marmottes et leur prise en charge à Philadelphie, le Dr Michalak a lancé sa propre colonie de recherche à l’Université Memorial de Terre-Neuve. Son congé sabbatique au Scrips Research Institute lui a permis d’adapter des techniques moléculaires et immunologiques avancées au système expérimental de la marmotte.
Depuis 35 ans, cette colonie a contribué au développement de la recherche fondamentale, des antiviraux et à l’identification d’immunothérapies potentielles. Les recherches basées sur le modèle marmotte-VHM se poursuivent aujourd’hui dans les laboratoires d’anciens étudiants du Dr Michalak, désormais professeurs dans d’éminentes universités canadiennes.
Perspectives futures et questions en suspens
Malgré les progrès considérables, de nombreux aspects de la pathobiologie, de l’immunopathologie, de l’oncogenèse et des thérapies du VHB nécessitent des investigations approfondies. Le Dr Michalak espère que le modèle permettra de mieux cerner la nature et les conséquences pathobiologiques du VHB et d’autres hépadnavirus sur les cellules immunitaires. Il souhaite également que ce modèle aide à comprendre la contribution du VHB résidant dans le système immunitaire à la lésion hépatique, à la réactivation d’infections latentes, et au développement de la vaccination thérapeutique.
Le modèle marmotte-VHM est également un excellent outil pour étudier les processus initiés par les hépadnavirus conduisant au cancer, même en l’absence d’inflammation hépatique. Le Dr Michalak anticipe que l’utilisation continue du modèle dans ce domaine révélera les principes moléculaires de la cancérogénicité des hépadnavirus et identifiera des cibles potentielles pour bloquer ce processus, contribuant ainsi à réduire le fardeau mondial du VHB.
L’apport des modèles animaux non traditionnels
Bien que les modèles animaux classiques soient essentiels, ils présentent des limites face à certains virus d’importance pour la santé publique. Les virus réservés aux humains, utilisant des récepteurs spécifiques, rendent leur étude plus complexe. C’est le cas du VHB, où le système immunitaire humain joue un rôle clé dans les lésions, ou lorsque le virus cible spécifiquement les cellules immunitaires humaines. Reproduire ces interactions complexes dans un modèle animal traditionnel est un défi majeur.
Par conséquent, l’identification et la promotion de modèles animaux non traditionnels pour les maladies humaines à fort impact sont primordiales. Ces modèles offrent l’approche la plus directe pour améliorer le pronostic des patients, comme l’a démontré le système marmotte-VHM. Pour en savoir plus sur le rôle des modèles animaux non traditionnels, il est possible de consulter la collection spéciale du Journal of Immunology intitulée « Au-delà de la souris : modèles animaux non traditionnels en immunologie ».