Le récepteur RIG-I muté provoque une inflammation rénale via l’activation de l’ARN-Y

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Des chercheurs allemands et singapouriens ont élucidé le mécanisme par lequel une anomalie moléculaire dans le rein peut déclencher de graves maladies auto-immunes. Leurs travaux, publiés dans la revue Science Immunology, révèlent comment une mutation du récepteur immunitaire RIG-I, associée à une molécule d’ARN naturellement présente dans le rein, transforme les défenses de l’organisme en une menace interne.

• Une petite molécule d’ARN, nommée ARN-Y et abondante dans le rein, active de manière anormale une forme mutée du récepteur immunitaire RIG-I.
• Cette dérégulation transforme le système immunitaire, le poussant à attaquer les propres tissus du corps, particulièrement le rein, et provoquant une inflammation sévère.
• L’étude identifie également une piste thérapeutique potentielle en ciblant la voie de signalisation CCR2.

Des scientifiques de l’Hôpital Universitaire de Bonn (UKB) et de l’Université de Bonn, en collaboration avec des institutions à Singapour et à Würzburg, ont mis au jour un processus pathologique jusqu’alors méconnu. Ils ont démontré comment une altération génétique précise, une mutation ponctuelle du récepteur immunitaire RIG-I, peut induire le corps à se retourner contre lui-même. Ce récepteur, dont le rôle habituel est de détecter les virus grâce à leur ARN, devient hypersensible et confond l’ARN de l’organisme avec un agent infectieux, déclenchant ainsi une attaque auto-immune.

L’étude s’est particulièrement penchée sur une mutation spécifique, RIG-I E373A, observée chez des souris modèles et associée à des patients souffrant de néphrite lupique, une affection rénale grave et potentiellement mortelle. Contrairement aux formes classiques de lupus où l’inflammation est causée par des dépôts de complexes immunitaires, cette forme particulière de maladie rénale est directement provoquée par l’action du RIG-I muté, entraînant une inflammation intrinsèque du rein.

« Nous avons découvert que l’ARN-Y agit comme une fausse alerte pour le récepteur RIG-I muté, en particulier dans les cellules rénales. Ce dysfonctionnement local du système immunitaire déclenche une inflammation sévère similaire à la néphrite lupique humaine. »

Professeur Hiroki Kato, auteur correspondant, directeur de l’Institut d’immunologie cardiovasculaire de l’UKB et membre du groupe d’excellence ImmunoSensation² à l’Université de Bonn

Grâce à des analyses moléculaires et structurales poussées, les chercheurs ont pu observer que la forme mutée du RIG-I se lie à l’ARN-Y de manière inhabituelle. Cette interaction déclenche l’activation du récepteur même en l’absence de toute infection virale. Les cellules rénales, alors stimulées à tort, produisent massivement des interférons et des chimiokines, des signaux qui attirent les cellules immunitaires et propagent l’inflammation.

Les travaux ont également identifié une cible thérapeutique prometteuse : le blocage de la voie de signalisation CCR2. Ce mécanisme est essentiel au recrutement des monocytes, un type de globule blanc. En inhibant cette voie, les scientifiques ont observé une réduction significative de l’inflammation rénale chez les souris atteintes, ouvrant la voie à de potentielles nouvelles stratégies thérapeutiques.

Les mutations du RIG-I ont déjà été liées à des maladies rares d’origine héréditaire, telles que le syndrome de Singleton-Merten (SMS) et le lupus érythémateux disséminé (LED). Cette recherche apporte un éclairage nouveau sur la manière dont ces mutations peuvent cibler spécifiquement des organes comme le rein. Ces découvertes pourraient mener au développement de traitements innovants visant à bloquer l’activation du RIG-I muté ou de ses ARN partenaires, offrant ainsi un nouvel espoir aux patients atteints de ces pathologies auto-immunes complexes.

L’étude a bénéficié de la participation de l’Université technologique de Nanyang à Singapour, de l’Hôpital Universitaire de Würzburg, de l’Université d’Okayama et de l’Université de Kyoto. Le projet a été soutenu financièrement par la DFG (Strategies Allemandes d’Excellence EXC 2151 « Nucleic Acid Immunity – Collaborative Research Center TRR237 »), l’organisation « Open Philanthropy » dans le cadre du PANDEMIC ANTIVIRAL DISCOVERY PARTNERSHIP, et le ministère de l’Éducation de Singapour via le prix MOE AcRF Tier 1.