Publié le 2025-10-07 10:31:00. Des chercheurs finlandais ont réussi à reproduire en laboratoire les altérations neuronales caractéristiques de la démence fronto-temporale, en utilisant des cellules souches issues de patients. Cette avancée ouvre la voie à une meilleure compréhension de la maladie et au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
- Des neurones modélisés à partir de biopsies cutanées de patients atteints de démence fronto-temporale présentent des anomalies synaptiques et un dysfonctionnement de la neurotransmission, similaires à ceux observés dans le cerveau des malades.
- L’étude, menée par l’Université de Finlande orientale, a utilisé des cellules souches pluripotentes induites (CSPI) pour créer des cultures neuronales capables de mimer les aspects pathologiques de la maladie, y compris dans les cas liés à une mutation génétique spécifique.
- Ces modèles cellulaires pourraient permettre de tester l’efficacité de futurs traitements et d’identifier des biomarqueurs pour diagnostiquer plus précocement la démence fronto-temporale.
La démence fronto-temporale (DFT) est une pathologie neurodégénérative progressive qui affecte les lobes frontal et temporal du cerveau, entraînant des troubles du comportement, de la parole, des mouvements et des symptômes psychiatriques. Bien que les causes génétiques ne soient pas toujours identifiées, une expansion répétée d’un segment d’ADN dans le gène C9ORF72 est une cause fréquente, notamment chez les patients finlandais. Cependant, les mécanismes précis de la DFT demeurent largement méconnus, et il n’existe pas encore de traitements efficaces pour ralentir sa progression.
Des études antérieures, basées sur l’imagerie cérébrale et la neurophysiologie, avaient déjà suggéré que les altérations pathologiques et fonctionnelles se manifestent au niveau des synapses – les points de connexion entre les neurones. Des scanners TEP avaient révélé une perte synaptique significative, tandis que la stimulation magnétique transcrânienne avait mis en évidence un dysfonctionnement des systèmes de neurotransmetteurs, perturbant la communication neuronale.
Accumulations protéiques, perte synaptique et neurotransmission altérée
La recherche récente s’est appuyée sur la technologie des cellules souches pour créer des neurones à partir de biopsies de peau prélevées sur des patients atteints de DFT, y compris ceux porteurs de l’expansion du gène C9ORF72 et des cas dits sporadiques (sans antécédents familiaux). Ces neurones obtenus en laboratoire ont été comparés à ceux générés à partir d’individus sains.
Les cultures neuronales ont révélé la présence d’accumulations de protéines ARN et DPR, caractéristiques de l’expansion du gène C9ORF72. De plus, les protéines p62 et TDP-43, souvent retrouvées dans le cerveau des patients DFT, ont été détectées dans les neurones issus des deux groupes de patients. « Ces observations confirment que le modèle neuronal développé dans cette étude reproduit fidèlement les changements neuropathologiques typiques observés chez les patients atteints de démence fronto-temporale », explique le Professeur Annakaisa Haapasalo, responsable du groupe de recherche.
L’analyse de la structure et de la fonction synaptiques a montré une réduction marquée du nombre d’épines dendritiques – sites clés de formation des synapses – dans les neurones des patients DFT, qu’ils soient atteints de la forme liée au C9ORF72 ou sporadique. « Ces résultats suggèrent que la perte synaptique caractéristique de la DFT peut être recréée dans ces cultures neuronales », précise Nadine Huber, chercheuse postdoctorale et autrice principale de l’étude.
Par ailleurs, lorsque ces neurones ont été soumis à des stimulations par différents neurotransmetteurs, ceux issus des patients DFT ont montré une réponse atténuée par rapport aux neurones témoins, confirmant ainsi une perturbation de la neurotransmission.
Une tentative de compensation neuronale
Les analyses d’expression génique ont révélé des modifications dans les gènes et les voies biologiques impliqués dans la régulation des structures et fonctions synaptiques, ainsi que dans les systèmes de neurotransmetteurs. L’augmentation de l’expression de certains de ces gènes pourrait indiquer un mécanisme de compensation mis en place par les neurones pour pallier la perte synaptique et le déclin fonctionnel.
« Nous avons constaté des changements synaptiques similaires chez les patients DFT associés à l’expansion du gène C9ORF72 et dans les cas sporadiques, ce qui suggère que la perte et le dysfonctionnement synaptiques sont des phénomènes pathologiques centraux de la maladie, indépendamment de son origine génétique », souligne le Professeur Haapasalo.
Les chercheurs espèrent que des travaux futurs permettront d’élucider les mécanismes moléculaires précis à l’origine de ces déficits synaptiques, ouvrant la voie au développement de nouveaux biomarqueurs et de thérapies innovantes pour la DFT.
« Le modèle préclinique de la maladie développé dans cette étude sera utilisé à l’avenir pour évaluer les effets thérapeutiques de divers médicaments ou de stimulations électriques, similaires à la stimulation transcrânienne, chez les patients. »
Cette recherche a été menée au sein du groupe de recherche sur la neurodégénérescence moléculaire de l’Institut AI Virtanen pour les sciences moléculaires de l’Université de Finlande orientale. L’étude a bénéficié de la collaboration de plusieurs autres groupes de recherche de l’Université de Finlande orientale, de l’hôpital universitaire de Kuopio, des universités d’Oulu et d’Helsinki, ainsi que du Centre allemand des maladies neurodégénératives (DZNE).
Référence : Huber N, Hietanen T, Heikkinen S, et al. Patient-derived iPSC neurons of frontotemporal dementia show cellular pathological features and evidence of synaptic dysfunction and DNA damage. Mol Psychiatry. 2025. DOI: 10.1038/s41380-025-03272-x