Publié le 2025-10-29 19:05:00. Des chercheurs américains ont élucidé le rôle de près d’une centaine de gènes liés à la maladie d’Alzheimer en utilisant la mouche drosophile. Leurs découvertes jettent une lumière nouvelle sur la complexité de cette maladie neurodégénérative et ouvrent des pistes pour le développement de thérapies personnalisées.
- Plus de 100 gènes de risque de la maladie d’Alzheimer ont été étudiés chez la mouche drosophile pour comprendre leur impact sur la structure, la fonction et la résilience cérébrale.
- Dix-huit gènes, une fois désactivés chez la mouche, ont entraîné des signes de neurodégénérescence, suggérant leur rôle crucial dans le maintien de la santé neuronale.
- L’étude révèle que les gènes identifiés interviennent à différents niveaux, de la structure cérébrale à la capacité des neurones à se remettre du stress, et influencent la toxicité des protéines bêta-amyloïde et tau.
- Les résultats suggèrent que la maladie d’Alzheimer pourrait se développer par des voies biologiques distinctes chez différents individus, ouvrant la voie à des approches thérapeutiques plus ciblées.
Identifier les mécanismes précis par lesquels les centaines de gènes associés à la maladie d’Alzheimer affectent le cerveau humain reste un défi majeur pour le développement de traitements efficaces. Une étude récente, menée par des scientifiques du Baylor College of Medicine et du Jan and Dan Duncan Neurological Research Institute (Duncan NRI) du Texas Children’s Hospital, apporte des éclaircissements précieux grâce à une approche innovante.
Les chercheurs ont examiné les versions drosophiliennes de 100 gènes humains connus pour augmenter le risque de développer la maladie d’Alzheimer. Pour ce faire, ils ont créé des mouches génétiquement modifiées dont ces gènes étaient « désactivés ». L’équipe a ensuite méticuleusement analysé l’impact de ces modifications sur la structure cérébrale, le fonctionnement neurologique et la capacité des insectes à résister au stress au fil de leur vieillissement. La mouche drosophile, scientifiquement nommée Drosophila melanogaster, est un modèle de recherche génétique de longue date, particulièrement utile pour étudier le fonctionnement du cerveau humain, étant donné la présence d’homologues génétiques chez cet insecte.
« Nous avons été très enthousiasmés par les résultats », a déclaré le Dr Joshua Shulman, professeur à Baylor et co-directeur du Duncan NRI, co-auteur principal de l’étude publiée dans le Journal américain de génétique humaine. Les analyses ont révélé que la majorité de ces gènes sont exprimés dans le cerveau de la mouche adulte, dont 24 spécifiquement dans les neurones et 13 dans les cellules gliales, un autre type essentiel de cellules cérébrales.
Au total, l’étude a identifié 50 gènes candidats, présents chez la mouche et liés au risque d’Alzheimer, qui jouent un rôle dans la structure et le fonctionnement cérébraux. Plus significativement, la désactivation de 18 de ces gènes a conduit à une neurodégénérescence chez les mouches.
« Un exemple frappant est le gène Snx6, la version volante de l’humain SNX32. Lorsque ce gène a été désactivé, les mouches ont développé des trous dans leur tissu cérébral – un signe de neurodégénérescence. »
Dr Joshua Shulman, professeur de neurologie, de neurosciences et de génétique moléculaire et humaine à Baylor
De plus, l’équipe a constaté que 35 gènes étaient indispensables à une activité électrique neuronale adéquate, tandis que huit autres étaient cruciaux pour la capacité des mouches à récupérer après un stress. La désactivation de ces gènes entraînait chez les insectes des manifestations telles que des convulsions ou une paralysie suite à une exposition à la chaleur ou à un choc mécanique.
Les chercheurs ont également évalué l’influence de ces gènes sur les effets toxiques de deux protéines, le bêta-amyloïde et la protéine tau, dont l’accumulation est caractéristique du cerveau des patients atteints de la maladie d’Alzheimer. « Vingt-huit des gènes ont modifié la manière dont les mouches réagissaient au bêta-amyloïde ou à la protéine tau, soit en aggravant les dommages, soit en contribuant à s’en protéger », a précisé le Dr Jennifer Deger, première auteure de l’étude et diplômée du programme MD/Ph.D. de Baylor.
Au-delà de l’identification de gènes individuels, les chercheurs ont cherché à identifier des modèles. Ils ont regroupé les gènes selon le type de dysfonctionnement cérébral qu’ils induisaient : atteinte structurelle, déficience fonctionnelle ou récupération altérée après un stress. Ces groupes ont ensuite été comparés aux données génétiques de patients atteints de la maladie d’Alzheimer.
« Différentes personnes semblaient porter des gènes à risque issus de différents groupes. Certaines présentaient des changements génétiques liés à des problèmes de structure cérébrale, tandis que d’autres montraient des variations génétiques liées à la résilience au stress », a observé le Dr Shulman. « Cela suggère que différents individus pourraient développer la maladie d’Alzheimer par des voies biologiques distinctes. Cette idée – appelée ‘hétérogénéité causale’ – pourrait aider à expliquer pourquoi la maladie d’Alzheimer se manifeste différemment d’une personne à l’autre et pourquoi certains traitements fonctionnent pour certains mais pas pour d’autres. »
Afin de faciliter la recherche sur les gènes associés à la maladie d’Alzheimer, l’équipe a créé un portail interactif nommé ALICE (Alzheimer’s Locus Integrative Cross-species Explorer). Ce portail, accessible à l’adresse https://alice.nrihub.org/, met à disposition les données fonctionnelles générées par cette étude pour que d’autres chercheurs puissent les exploiter dans leurs propres travaux.
Cette recherche a bénéficié du soutien financier des National Institutes of Health (T32GM136611, F31NS129062, R01AG074009, R01AG073260, R24OD031447, U01AG072439, T32NS043124, P50HD103555 et U54HD083092), ainsi que de Baylor Research Advocates for Student Scientists, de la Fondation Robert et Janice McNair, de la Southern Star Medical Foundation et de la BrightFocus Foundation (Programme de bourses postdoctorales dans la recherche sur la maladie d’Alzheimer, A2021008F).