Publié le 2024-02-29 10:15:00. Des chercheurs ont identifié le mécanisme précis par lequel les statines, médicaments largement prescrits pour réduire le cholestérol, peuvent provoquer des douleurs musculaires et, dans de rares cas, des complications graves. Cette découverte ouvre la voie au développement de traitements plus sûrs pour les millions de patients concernés.
- Une équipe de l’Université de la Colombie-Britannique et de l’Université du Wisconsin-Madison a mis en évidence l’interaction entre les statines et une protéine musculaire clé, le récepteur de la ryanodine (RyR1).
- Cette interaction entraîne une fuite de calcium dans les cellules musculaires, ce qui peut provoquer des dommages et des douleurs.
- Les chercheurs espèrent que ces nouvelles connaissances permettront de concevoir des statines qui n’affectent pas les tissus musculaires.
Les statines sont depuis des décennies un pilier du traitement des maladies cardiovasculaires, contribuant à réduire le taux de cholestérol et le risque de crises cardiaques et d’accidents vasculaires cérébraux. Cependant, un nombre significatif de patients signalent des effets secondaires indésirables, allant de douleurs et de faiblesses musculaires à des atteintes musculaires plus graves pouvant entraîner une insuffisance rénale. Comprendre l’origine de ces effets secondaires est donc crucial pour améliorer la prise en charge des patients.
Pour percer le mystère, les scientifiques ont utilisé la cryomicroscopie électronique, une technique d’imagerie de pointe permettant d’observer les protéines avec une résolution quasi atomique. Leurs travaux, publiés dans la revue Communications Nature, révèlent comment les statines interagissent avec le récepteur de la ryanodine (RyR1), une protéine essentielle à la régulation du flux de calcium dans les cellules musculaires. Ce calcium est libéré lorsque les muscles se contractent, et RyR1 agit comme une porte qui s’ouvre et se ferme en fonction des besoins.
L’étude a démontré que les statines, en se fixant sur RyR1, forcent ce canal à rester ouvert, provoquant une fuite continue de calcium. Ce déséquilibre peut s’avérer toxique pour les tissus musculaires et causer des dommages.
« Nous avons pu observer, presque atome par atome, comment les statines se bloquent dans ce canal », a expliqué le Dr Steven Molinarolo, chercheur postdoctoral au département de biochimie et de biologie moléculaire de l’UBC.
Dr Steven Molinarolo, chercheur postdoctoral, UBC
Cette fuite de calcium, selon lui, explique pourquoi certains patients souffrent de douleurs musculaires, voire de complications potentiellement mortelles dans les cas les plus extrêmes.
L’étude s’est concentrée sur l’atorvastatine, l’une des statines les plus couramment prescrites. Cependant, les chercheurs pensent que le même mécanisme pourrait être impliqué avec d’autres médicaments de cette famille. Ils ont également mis en évidence un mode de liaison inhabituel : trois molécules de statine se regroupent dans une poche protéique. La première se fixe lorsque le canal est fermé, amorçant son ouverture, tandis que les deux suivantes se logent pour forcer le canal à s’ouvrir complètement.
« C’est la première fois que nous avons une compréhension claire de la manière dont les statines activent ce canal », a déclaré le Dr Filip Van Petegem, professeur à l’Institut des sciences de la vie de l’UBC.
Dr Filip Van Petegem, professeur, UBC
« C’est une avancée majeure, car elle nous fournit une feuille de route pour développer des statines qui n’interagissent pas avec les tissus musculaires », a-t-il ajouté.
L’objectif est désormais de modifier la structure moléculaire des statines afin de cibler uniquement leurs effets bénéfiques sur le cholestérol, tout en minimisant les interactions nocives avec les muscles. Bien que les atteintes musculaires graves soient rares (touchant moins de 200 millions de patients dans le monde qui prennent des statines), les douleurs et la fatigue sont des effets secondaires fréquents qui incitent souvent les patients à interrompre leur traitement. De nouvelles statines plus sûres pourraient donc encourager une meilleure observance thérapeutique et une protection accrue de la santé cardiovasculaire.
Cette recherche souligne l’importance des outils d’imagerie de pointe dans la progression de la recherche médicale. Grâce aux installations de microscopie cryoélectronique macromoléculaire à haute résolution de la faculté de médecine de l’UBC, l’équipe a pu capturer l’interaction statine-protéine avec un niveau de détail exceptionnel, transformant une question de sécurité de longue date en données scientifiques exploitables.
« Notre objectif est de rendre les statines encore plus sûres, afin que les patients puissent en bénéficier sans craindre d’effets secondaires graves », a conclu le Dr Van Petegem. Ces avancées pourraient améliorer significativement la qualité de vie des millions de personnes qui dépendent de ces médicaments.