Publié le 2024-02-29 10:32:00. Des chercheurs américains ont mis au point une nouvelle méthode d’analyse génétique qui permet de cartographier avec une précision inédite les interactions entre les gènes impliqués dans la maladie d’Alzheimer, ouvrant la voie à de nouvelles pistes thérapeutiques.
- Une plateforme d’apprentissage automatique, baptisée SIGNET, a permis d’identifier des relations de cause à effet entre les gènes dans différents types de cellules cérébrales affectées par la maladie.
- L’étude révèle des perturbations génétiques majeures dans les neurones excitateurs et met en lumière des « gènes centraux » potentiellement cibles pour de futurs traitements.
- Les résultats, basés sur l’analyse de données provenant de plus de 270 participants, ont été validés sur un ensemble indépendant d’échantillons cérébraux.
La maladie d’Alzheimer, principale cause de démence, représente un défi de santé publique majeur. On estime qu’elle touchera près de 14 millions d’Américains d’ici 2060. Si plusieurs gènes ont été associés à la maladie, comme l’APOE et l’APP, les mécanismes précis par lesquels ils perturbent le fonctionnement du cerveau restent mal compris. Une équipe de l’Université de Californie à Irvine a entrepris de lever le voile sur ces interactions complexes.
Les chercheurs, dirigés par Min Zhang et Dabao Zhang, ont développé une plateforme d’apprentissage automatique appelée SIGNET (System for Identifying Genetic Network Effects and Targets). Contrairement aux outils traditionnels qui se limitent à identifier des corrélations entre les gènes, SIGNET est capable de discerner de véritables relations de cause à effet. Cette approche a permis d’identifier des voies biologiques clés qui pourraient contribuer à la perte de mémoire et à la dégradation progressive du tissu cérébral.
« Différents types de cellules cérébrales jouent des rôles distincts dans la maladie d’Alzheimer, mais la manière dont elles interagissent au niveau moléculaire reste floue », explique Min Zhang, professeur d’épidémiologie et de biostatistique.
« Notre travail fournit des cartes spécifiques au type de cellule de la régulation des gènes dans le cerveau de la maladie d’Alzheimer, faisant passer le domaine de l’observation des corrélations à la découverte des mécanismes causals qui conduisent activement la progression de la maladie. »
Min Zhang, professeur d’épidémiologie et de biostatistique
Pour parvenir à ces résultats, l’équipe a analysé des données moléculaires unicellulaires issues d’échantillons de cerveau provenant de 272 participants inscrits à deux études longitudinales sur le vieillissement : l’étude sur les ordres religieux et le projet Rush Memory and Aging. SIGNET combine le séquençage de l’ARN unicellulaire avec les données de séquençage du génome entier, permettant ainsi de détecter des relations de cause à effet à l’échelle du génome.
Les analyses ont révélé que les perturbations génétiques les plus importantes se produisent dans les neurones excitateurs – les cellules nerveuses chargées de transmettre les signaux d’activation – où près de 6 000 interactions de cause à effet témoignent d’un important « recâblage » génétique au cours de la progression de la maladie. L’étude a également identifié des centaines de « gènes centraux », agissant comme des régulateurs clés et influençant de nombreux autres gènes. Ces gènes pourraient constituer des cibles thérapeutiques prometteuses.
Dabao Zhang, également professeur d’épidémiologie et de biostatistique, souligne l’importance de cette nouvelle approche :
« La plupart des outils de cartographie génétique peuvent montrer quels gènes se déplacent ensemble, mais ils ne peuvent pas dire quels gènes sont réellement à l’origine des changements. Notre approche tire parti des informations codées dans l’ADN pour permettre l’identification de véritables relations de cause à effet entre les gènes du cerveau. »
Dabao Zhang, professeur d’épidémiologie et de biostatistique
Les chercheurs ont également observé de nouveaux rôles régulateurs pour des gènes déjà connus, comme l’APP, qui exerce un contrôle important sur d’autres gènes dans les neurones inhibiteurs. Les résultats de l’étude ont été validés sur un ensemble indépendant d’échantillons cérébraux, renforçant la confiance dans leur fiabilité.
Les travaux, publiés dans la revue Alzheimer & Dementia: The Journal of the Alzheimer’s Association, suggèrent que SIGNET pourrait également être appliqué à l’étude d’autres maladies complexes, telles que le cancer, les maladies auto-immunes et les troubles de la santé mentale. Le financement de cette recherche a été assuré en partie par le National Institute on Aging et le National Cancer Institute.