Des chercheurs américains viennent de faire une avancée majeure dans la compréhension du mécanisme par lequel le cholestérol LDL, le tristement célèbre « mauvais » cholestérol, s’accumule dans l’organisme. Cette découverte, publiée dans la revue *Nature*, pourrait révolutionner la lutte contre les maladies cardiovasculaires, première cause de mortalité mondiale.
Jusqu’à présent, la manière dont le cholestérol LDL interagit avec ses récepteurs pour être éliminé du sang restait largement obscure. Les scientifiques du National Institute of Health (NIH) ont réussi, pour la première fois, à visualiser la structure de cette interaction cruciale. Ils ont ainsi pu observer comment la protéine principale des particules LDL se lie à son récepteur, la protéine LDLR, un processus essentiel au nettoyage du sang. Mieux encore, ils ont pu identifier ce qui se passe lorsque ce mécanisme est défaillant.
« Les LDL sont l’un des principaux moteurs des maladies cardiovasculaires, qui tuent une personne toutes les 33 secondes. Si vous voulez comprendre votre ennemi, vous voulez savoir à quoi il ressemble », explique Alan Remaley, MD, Ph.D., co-auteur principal de l’étude et directeur du laboratoire de métabolisme des lipoprotéines au National Heart, Lung, and Blood Institute du NIH.
La complexité des particules LDL, leur taille variable et la difficulté à les visualiser dans leur état lié à leur récepteur ont longtemps constitué un frein à leur étude. Grâce à une technologie d’imagerie de pointe, la cryomicroscopie électronique, l’équipe de recherche a pu observer l’intégralité de la protéine structurelle du LDL lors de sa liaison au LDLR. Cette technique, associée à un logiciel prédictif basé sur l’intelligence artificielle (dont les développeurs ont été récompensés par le prix Nobel de chimie 2024), a permis de modéliser la structure et de localiser précisément des mutations génétiques connues pour être à l’origine d’une augmentation du LDL.
Les résultats révèlent que de nombreuses mutations associées à l’hypercholestérolémie familiale (HF), une maladie héréditaire caractérisée par des défauts dans l’absorption du LDL par les cellules et des niveaux extrêmement élevés de ce lipoprotéine, se situent précisément à l’endroit où le LDL se lie au LDLR. Ces mutations peuvent entraîner une accumulation massive de LDL dans le sang et leur dépôt dans les artères sous forme de plaque, précurseur de l’athérosclérose et des maladies cardiaques.
Cette nouvelle compréhension ouvre des perspectives prometteuses. Elle pourrait mener au développement de thérapies ciblées pour corriger ces interactions défectueuses causées par des mutations. De plus, ces travaux pourraient bénéficier aux personnes sans mutation génétique mais souffrant d’hypercholestérolémie et traitées par statines. En identifiant les points de contact précis entre le LDLR et le LDL, les chercheurs envisagent désormais de concevoir de nouveaux médicaments capables de cibler ces zones pour réduire encore plus efficacement le LDL circulant dans le sang.