Publié le 2025-10-18 12:03:00. Des avancées significatives dans la lutte contre le cancer se dessinent grâce aux inhibiteurs de KRAS, une nouvelle classe de médicaments ouvrant la voie à des thérapies plus personnalisées. Bien que leur efficacité actuelle soit encore limitée et que des résistances apparaissent, la recherche progresse rapidement pour surmonter ces obstacles.
- Les inhibiteurs de KRAS marquent un tournant dans le traitement du cancer, offrant des perspectives prometteuses malgré des limitations actuelles.
- Des décennies de recherche fondamentale ont permis de comprendre le rôle des mutations du gène KRAS dans le développement tumoral.
- Une nouvelle génération d’inhibiteurs, plus sélective et agissant sur diverses mutations, est en cours d’évaluation clinique, avec des résultats préliminaires encourageants.
L’émergence des inhibiteurs de KRAS représente un véritable changement de paradigme dans l’oncologie. Ces molécules ciblent une protéine clé impliquée dans la croissance et la prolifération des cellules cancéreuses. « Les inhibiteurs de KRAS ont transformé le scénario du traitement oncologique, même si pour l’instant leur efficacité est limitée et l’apparition de résistances est presque inévitable », explique Elena Zamorano, chercheuse au Centre National de Recherche sur le Cancer (CNIO). Elle ajoute : « Tout indique qu’à l’avenir, des molécules et des combinaisons de médicaments plus sélectives apparaîtront pour une médecine plus personnalisée. »
Ce progrès est le fruit de décennies de recherche, initiée notamment par Mariano Barbacid dans les années 1980. À une époque où le cancer était perçu comme un phénomène complexe et multifactoriel, Barbacid et son équipe ont démontré qu’il résultait de mutations spécifiques dans des gènes précis, les oncogènes. Cette découverte cruciale a jeté les bases de la compréhension moléculaire du cancer. Le gène KRAS, au cœur de ces recherches, est désormais connu pour être muté dans une majorité de cancers, notamment 90 % des pancréatites et d’autres tumeurs solides.
Pendant longtemps, la difficulté majeure a résidé dans la conception de molécules capables de bloquer spécifiquement l’oncogène KRAS. Ce n’est qu’en 2021 que les premiers inhibiteurs de KRAS, tels que le sotorasib et l’adagrasib, ont été approuvés. Leur action est toutefois ciblée sur une mutation spécifique, G12C, principalement présente chez certains patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules. Comme le souligne Elena Zamorano, ces premiers traitements ont permis une « légère amélioration de la réponse des patients aux traitements standards comme la chimiothérapie, bien que cette réponse ait une durée limitée et s’accompagne souvent inévitablement de résistance ».
Si les effets cliniques des premiers inhibiteurs de KRAS sont encore modestes, leur développement marque une avancée majeure pour la recherche oncologique après de longues années d’efforts.
La nouvelle vague d’inhibiteurs : une génération plus performante
Une deuxième génération d’inhibiteurs de KRAS est actuellement en phase d’essais cliniques, notamment chez des patients atteints de cancer du pancréas. Ces nouveaux agents thérapeutiques visent à agir sur un spectre plus large de mutations du gène KRAS. Le Daraxonrasib (RMC 6236) fait partie des médicaments évalués. Des résultats préliminaires, publiés en avril 2025, qualifiés d’« encourageants », suggèrent une prolongation significative de la survie médiane des patients, passant de 6 à 7 mois à 14 mois.
« Ils représentent un grand progrès, car ils permettent de les utiliser chez un large spectre de patients, quelle que soit la mutation qu’ils présentent », explique Elena Zamorano. Cette chercheuse du CNIO est d’ailleurs l’auteure principale d’une étude récente parue dans la revue PNAS, qui éclaire le mécanisme d’action de ces nouveaux inhibiteurs.
Modélisation des effets des nouveaux inhibiteurs
Pour mieux comprendre l’action de ces traitements, Elena Zamorano et ses collègues ont mené une étude sur des souris adultes saines, en simulant l’effet de l’inhibition de l’oncogène KRAS sur l’ensemble de l’organisme. Cette recherche, menée en collaboration avec la société pharmaceutique Mirati Therapeutics (désormais intégrée à Bristol Myers Squibb), visait à extrapoler les effets potentiels d’un inhibiteur clinique.
Les résultats révèlent que KRAS n’est pas vital pour la survie globale ni pour le bon fonctionnement de la plupart des tissus chez l’adulte. Cependant, son ablation modifie la production des cellules sanguines et impacte le système immunitaire.
« Le principal résultat que nous avons observé », précise Elena Zamorano, « a été une augmentation de toute la série myéloïde chez les souris, jeunes et adultes, dépourvues de l’expression de KRAS. Nos études ont été réalisées sur des souris saines, sans tumeurs ni autres maladies associées, et les altérations observées ont été relativement légères puisque les souris survivent plus d’un an avec ces effets secondaires. »
La chercheuse rappelle que les effets observés chez les modèles animaux ne se reproduisent pas nécessairement de la même manière ou avec la même intensité chez les patients. L’inhibition pharmacologique diffère de l’ablation génétique totale : les inhibiteurs n’éliminent jamais complètement le KRAS, et leur effet cesse à l’arrêt du traitement.
Elena Zamorano insiste sur l’importance de « approfondir les mécanismes biologiques » impliqués tant dans la réponse aux nouveaux inhibiteurs que dans leurs éventuels effets secondaires. Son étude contribue à une meilleure compréhension de la physiologie du KRAS en dehors du contexte tumoral.
Article de référence : Zamorano-Dominguez, L. Morales-Cacho, R. Barrero, S. Jiménez-Parrado, A. Dhawahir, I. Hernández-Porras, L. Simón-Carrasco, S. Barrambana, P. Sun, A. Galván-del-Rey, B. Rosas-Perez, V. Liaki, M. Drosten, M. Musteanu, F. Virga, E. Santos, F. Mulero, E. Caleiras, C. Guerra et M. Barbacid, L’ablation systémique de Kras perturbe l’homéostasie des cellules myéloïdes chez la souris adulte, Proc. Natl. Acad. Sci. États-Unis 122 (34) e2512404122, https://doi.org/10.1073/pnas.2512404122 (2025).