Publié le 2025-10-05 17:28:00. Des chercheurs de Stanford explorent les mécanismes du déclin de la mémoire spatiale lié à l’âge. Ils ont identifié des altérations dans une région clé du cerveau chez les souris âgées, ouvrant la voie à d’éventuelles stratégies de prévention.
La capacité à se souvenir de l’endroit où l’on a laissé ses clés, dîné la veille, ou rencontré un ami pour la première fois est fondamentale dans notre quotidien. Cette mémoire spatiale, essentielle à notre orientation, est l’une des premières fonctions cognitives à s’affaiblir avec l’âge. Chez les plus jeunes, une dégradation précoce de cette faculté peut même être un signe avant-coureur de démence.
Aujourd’hui, une équipe de chercheurs de Stanford Medicine, en collaboration avec d’autres institutions, s’est penchée sur les mécanismes neuronaux sous-jacents à ces défaillances chez les cerveaux plus âgés et explore la possibilité de les prévenir. Leur étude comparative, menée sur des souris jeunes, d’âge moyen et âgées, révèle des changements significatifs dans l’activité du cortex entorhinal médial, une zone souvent comparée au système GPS du cerveau.
Chez les animaux plus âgés, l’activité neuronale dans cette région devient moins stable et moins ajustée à l’environnement. Les souris présentant les altérations les plus prononcées de cette zone se sont montrées les plus désorientées lors de tests de mémoire spatiale. « On peut considérer le cortex entorhinal médial comme un ensemble d’éléments nécessaires à la construction d’une carte de l’espace », explique Lisa Giocomo, professeure de neurobiologie et auteure principale de l’étude publiée le 3 octobre dans Nature Communications. « Avant cette étude, nous savions très peu de choses sur ce qui arrive réellement à ce système de cartographie spatiale au cours du vieillissement normal. »
Si, en moyenne, les souris âgées peinent davantage à naviguer dans leur environnement que leurs congénères plus jeunes, une grande variabilité de performances a été observée au sein du groupe des aînées. Ce constat suggère que le déclin de la mémoire spatiale n’est peut-être pas une fatalité du grand âge.
Des cartes mentales altérées
Le cortex entorhinal médial joue un rôle crucial dans le système de navigation cérébral. Il abrite diverses cellules qui enregistrent des informations telles que la vitesse et l’orientation de la tête, ainsi que les dimensions et les limites d’un espace. Dans cette nouvelle recherche, les scientifiques se sont particulièrement intéressés aux cellules dites « de grille », qui contribuent à créer une représentation spatiale, comparable à un système de longitude et latitude.
Les chercheurs ont étudié trois groupes de souris : des jeunes d’environ 3 mois, des adultes d’environ 13 mois et des aînées d’environ 22 mois. Ces âges correspondent approximativement à des humains de 20, 50 et 75 à 90 ans.
L’activité cérébrale des souris, légèrement privées d’eau pour les motiver, a été enregistrée pendant qu’elles parcouraient des parcours en réalité virtuelle à la recherche d’une récompense : quelques gouttes d’eau. Elles évoluaient sur une roue stationnaire entourée d’écrans simulant des environnements virtuels, un peu comme si elles couraient sur un tapis roulant dans un IMAX miniature.
Chaque souris a répété ces parcours des centaines de fois sur une période de six jours. Les chercheurs ont noté que les souris sont naturellement de grandes coureuses.
Avec suffisamment de répétitions, toutes les souris, quel que soit leur âge, ont réussi à apprendre l’emplacement d’une récompense sur un parcours donné. Au sixième jour, elles s’arrêtaient directement pour la lécher. Par conséquent, les cellules de grille de leur cortex entorhinal médial avaient développé des schémas d’activation spécifiques à chaque parcours, comme si elles avaient créé des cartes mentales personnalisées.
Changement de parcours, confusion accrue
Cependant, lors d’une tâche plus complexe, où les souris devaient alterner aléatoirement entre deux parcours différents qu’elles avaient déjà appris, chacun avec un emplacement de récompense distinct, les souris âgées se sont trouvées désorientées. Elles semblaient incapables de déterminer sur quel parcours elles se trouvaient.
« Dans ce cas, la tâche ressemblait davantage à devoir se souvenir où l’on a garé sa voiture dans deux parkings différents, ou où se trouve son café préféré dans deux villes distinctes », a expliqué Lisa Giocomo.
Lisa Giocomo, professeure de neurobiologie
Incertaines de leur localisation, les souris âgées avaient tendance à sprinter jusqu’à la fin du parcours sans chercher activement la récompense. Certaines adoptaient une autre stratégie, tentant de lécher partout.
Leurs cellules de grille reflétaient cette confusion. Bien qu’elles aient développé des schémas d’activation distincts pour chaque parcours, leurs cellules ont enregistré une activité irrégulière lors de l’alternance. « Leur rappel spatial et leur capacité à discriminer rapidement ces deux environnements étaient réellement altérés », a précisé Charlotte Herber, étudiante en doctorat et co-auteure principale de l’étude.
Ces résultats semblent concorder avec le comportement humain. « Les personnes âgées peuvent souvent naviguer dans des environnements familiers, comme leur domicile ou leur quartier de toujours, mais elles éprouvent de grandes difficultés à apprendre à se déplacer dans un nouvel endroit, même avec de l’entraînement », a observé Lisa Giocomo.
En contraste, les souris jeunes et d’âge moyen ont maîtrisé la tâche d’alternance dès le sixième jour, et l’activité de leurs cellules de grille s’est rapidement adaptée au parcours emprunté. « Au cours des jours un à six, elles ont développé des schémas d’activation spatiale progressivement plus stables, spécifiques au contexte A et au contexte B », a indiqué Charlotte Herber. « Les souris âgées ne parviennent pas à développer ces cartes spatiales distinctes. »
Les souris d’âge moyen ont montré des schémas d’activation légèrement moins prononcés que les jeunes, mais leurs performances ont été très similaires. « Nous pensons qu’il s’agit d’une capacité cognitive qui, au moins jusqu’à environ 13 mois chez une souris, soit l’équivalent de 50 à 60 ans chez un humain, reste probablement intacte », a conclu Charlotte Herber.
La piste des « super-aînés »
Si les groupes de souris jeunes et d’âge moyen ont affiché des performances homogènes au sein de leurs catégories respectives, le groupe des aînées a révélé une variabilité plus marquée en matière de mémoire spatiale.
Les mâles ont généralement obtenu de meilleurs résultats que les femelles, une différence dont les chercheurs cherchent encore à comprendre les raisons.
Un cas particulier a marqué l’étude : une souris mâle âgée a réussi brillamment le test. Elle a mémorisé les emplacements des récompenses sur les parcours alternés aussi bien, voire mieux, que les souris jeunes et d’âge moyen.
« C’était la dernière souris que j’ai enregistrée et, honnêtement, en la regardant faire l’expérience, je me suis dit : « Oh non, cette souris va fausser les statistiques » », a confié Charlotte Herber.
Charlotte Herber, étudiante MD-PhD
Au lieu de cela, cette souris « super-aînée » a confirmé le lien entre l’activité des cellules de grille et la mémoire spatiale. Son activité neuronale était aussi exceptionnellement vive que son comportement, avec des schémas d’activation clairs et précis dans chaque environnement.
« La variabilité au sein du groupe âgé nous a permis d’établir ces corrélations entre la fonction neuronale et le comportement », a souligné Charlotte Herber.
Charlotte Herber, étudiante MD-PhD
Cette découverte a incité les chercheurs à examiner les différences génétiques qui pourraient expliquer cette variabilité chez les souris vieillissantes. Après séquençage de l’ARN de souris jeunes et âgées, ils ont identifié 61 gènes dont l’expression était plus élevée chez les souris présentant une activité instable des cellules de grille. Ces gènes pourraient jouer un rôle dans la progression ou la compensation du déclin de la mémoire spatiale.
Par exemple, le gène HAPLIN4 contribue au réseau de protéines entourant les neurones, appelé réseau périneuronal, qui pourrait aider à stabiliser les cellules de grille et à protéger la mémoire spatiale chez les souris âgées.
« Tout comme chez les souris, les humains présentent également une étendue de vieillissement variable », a noté Charlotte Herber. « Comprendre une partie de cette variabilité – pourquoi certaines personnes sont plus résistantes au vieillissement et d’autres plus vulnérables – fait partie des objectifs de ces travaux. »
Charlotte Herber, étudiante MD-PhD
Des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco ont contribué à cette étude.