Publié le 2025-10-08 15:54:00. Une nouvelle approche technologique, baptisée « Direct-to-Biology » (D2B), promet de révolutionner la recherche et le développement de médicaments en réduisant drastiquement les délais et les coûts. Cette méthode, développée par Charnwood Discovery, une société de Concept Life Sciences, accélère l’optimisation des PROTACs, des molécules thérapeutiques complexes.
- La plateforme D2B fusionne chimie automatisée et criblage de mélanges réactionnels bruts pour une optimisation des PROTACs en cinq jours seulement.
- Cette approche à haut débit permet d’identifier rapidement des intermédiaires de liaison prometteurs, une étape cruciale pour l’efficacité des PROTACs.
- L’étude a validé cette méthodologie en découvrant de nouveaux inhibiteurs de la protéine BRD4, démontrant la puissance et la rapidité de la plateforme.
La conception et l’optimisation des PROTACs (Proteolysis Targeting Chimeras), des molécules capables de dégrader spécifiquement des protéines indésirables, représentent un défi majeur pour l’industrie pharmaceutique. Un PROTAC se compose typiquement de trois parties : un ligand de ligase E3 (E3-L), un ligand de la protéine d’intérêt (POI-L), et un lieur qui les connecte. L’efficacité d’un PROTAC dépend de sa capacité à former un complexe ternaire avec la ligase E3 et la protéine cible, où le choix du lieur est déterminant pour la puissance, la sélectivité et les propriétés physico-chimiques de la molécule.
Cependant, la taille imposante et la complexité structurelle des PROTACs rendent leur optimisation longue et coûteuse, surtout lorsqu’elle s’appuie sur des analyses cellulaires traditionnelles. Pour surmonter ces obstacles, Charnwood Discovery a mis au point l’approche D2B. Ce processus semi-automatisé intègre la chimie automatisée et le criblage direct des mélanges réactionnels bruts, permettant une évaluation biologique rapide sans purification préalable des intermédiaires. Cette stratégie à haut débit offre une voie d’optimisation rapide et économique.
La méthodologie D2B a été appliquée à la synthèse de dégradeurs hétérobifonctionnels. La protéine BRD4 a servi de cible modèle pour développer cette approche. Deux nouveaux inhibiteurs de BRD4 ont été synthétisés, puis couplés à divers ligands de ligase E3 via une réaction de couplage amide. Les résultats ont démontré que cette réaction de couplage est très performante, comme l’atteste une carte thermique générée par l’outil PyParse, indiquant une conversion réactionnelle élevée.
L’avantage de la méthode D2B par rapport aux procédures conventionnelles, plus longues et plus coûteuses, est particulièrement notable. Les paramètres de conception du lieur (forme, longueur, point d’attache à l’E3-L) sont cruciaux pour obtenir des PROTACs puissants et sélectifs. L’approche D2B permet une exploration systématique d’une bibliothèque d’intermédiaires de liaison, catégorisés en lieurs aliphatiques et PEG, lieurs rigidifiés, et lieurs sur mesure. Ces derniers offrent des avantages potentiels en termes de propriétés ADME/DMPK (Absorption, Distribution, Métabolisme, Excrétion / Pharmacocinétique et Pharmacodynamique) et de sélectivité améliorée.
Dans le cadre de la découverte de nouveaux inhibiteurs de BRD4, un criblage virtuel d’une bibliothèque de médicaments a identifié 30 composés candidats. Ces composés ont ensuite été évalués par résonance plasmonique de surface (SPR), puis confirmés en tests cellulaires. L’analyse de la structure cristalline du site actif a permis d’identifier deux vecteurs d’orientation prometteurs pour le développement de PROTACs.
Les mélanges bruts de composés ont été criblés dans un test de dégradation BRD4-HiBiT. L’utilisation de manipulateurs de liquides a permis de diluer ces mélanges dans des plaques de 384 puits à de faibles concentrations (1 µM et 0,1 µM). Cette technique a permis de minimiser les faux négatifs souvent rencontrés avec les PROTACs en raison de l’effet crochet. Les composés identifiés ont ensuite fait l’objet d’une évaluation approfondie de leur potentiel de dégradation, parallèlement à des lots purifiés. Les résultats ont montré une bonne concordance entre les composés bruts et purifiés en termes de puissance, notamment une dégradation de BRD4 avec des valeurs de DC50 (Concentration de Dégradation 50%) en picomolaires. Des analyses DMPK supplémentaires ont également été menées pour évaluer les propriétés physico-chimiques essentielles de ces PROTACs.
En résumé, cette étude démontre que la découverte de PROTACs peut être significativement accélérée grâce à la méthode D2B, réduisant le processus de plusieurs mois à seulement cinq jours. Les capacités de conception assistée par ordinateur de Charnwood Discovery ont joué un rôle clé dans l’identification d’inhibiteurs de BRD4 très puissants. La plateforme D2B, qui inclut la chimie sur plaques et la validation par analyses cellulaires à haut débit, a été validée avec succès. Une bibliothèque interne est d’ores et déjà disponible pour accélérer les projets de découverte pharmaceutique intégrée.
Cette recherche s’appuie sur les travaux de Hassan Srour, Joshua McArthur, Charles Simon, Bin Zhou, Samual Adams, Anthony Ball, Ryan Mordue, Sean Smith, Peter Breed, Sarah Mistry, Victoria Ford, Lucy Burton, Craig Avery, James Hitchin, et Kathy Dodgson, de Charnwood Discovery, une société Concept Life Sciences.
Références et lectures complémentaires :
- Hendrick, C.E., et al. (2022). Direct-to-Biology accelerates PROTAC synthesis and assessment of binding effects on permeability and degradation. ACS Medicinal Chemistry Letters, 13(7), pp. 1182–1190.
- Stevens, R., et al. (2023). Integrated Direct-to-Biology Platform for Nanoscale Synthesis and Biological Evaluation of PROTACs. Journal of Medicinal Chemistry, 66(22), pp. 15437–15452.
- Moule, M.P., et al. (2023). Rapid PROTAC Discovery Platform: Nanomolar-Scale Matrix Synthesis and Direct Screening of Reaction Mixtures. ACS Medicinal Chemistry Letters, 14(12), pp. 1882–1890.
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