Publié le 23 février 2026 à 01:20:00. Une nouvelle étude identifie une protéine présente dans le sang, le PPP2R5C, comme un biomarqueur potentiel pour détecter la maladie d’Alzheimer à un stade précoce, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies de diagnostic et d’intervention.
- Des chercheurs ont identifié la sous-unité régulatrice B’β de la protéine phosphatase 2 (PPP2R5C) comme un biomarqueur précoce potentiel de la maladie d’Alzheimer.
- Les niveaux de PPP2R5C dans le plasma diminuent progressivement chez les personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer, même avant l’apparition des symptômes.
- Cette découverte pourrait permettre un diagnostic plus précoce et des interventions plus efficaces contre la maladie.
La maladie d’Alzheimer (MA) est la forme de démence la plus répandue, touchant de manière disproportionnée les personnes âgées. Les changements pathologiques associés à la MA débutent des décennies avant l’apparition des premiers symptômes, soulignant l’importance cruciale d’identifier des biomarqueurs fiables pour un diagnostic précoce et permettre des interventions thérapeutiques aux stades initiaux de la maladie. Les outils de diagnostic actuels, tels que l’imagerie par tomographie par émission de positons (TEP) et l’analyse du liquide céphalo-rachidien (LCR), sont souvent coûteux et invasifs, limitant leur utilisation à grande échelle en clinique.
Un élément central de la pathologie de la MA est l’hyperphosphorylation de la protéine tau, qui perturbe la stabilité des microtubules et favorise la formation d’enchevêtrements neurofibrillaires (NFT), conduisant à un dysfonctionnement neuronal et à la mort cellulaire. Étant donné le rôle essentiel de la phosphorylation de la protéine tau dans la progression de la MA, les régulateurs de ce processus pourraient constituer des candidats intéressants pour le développement de biomarqueurs diagnostiques.
La protéine phosphatase 2A (PP2A) représente environ 70 % de l’activité totale de la phosphatase tau dans le cerveau humain. PP2A est un complexe hétérotrimérique composé d’échafaudages et de sous-unités catalytiques associées à des sous-unités régulatrices variables. PPP2R5C est fortement exprimée dans le cerveau et des recherches antérieures ont établi un lien entre un polymorphisme mononucléotidique (SNP) dans le gène PPP2R5C et le risque de développer la MA. La question de savoir si PPP2R5C elle-même pouvait servir de biomarqueur diagnostique restait cependant ouverte jusqu’à cette étude.
Les chercheurs ont étudié les niveaux de PPP2R5C dans les exosomes dérivés des neurones (EMI) isolés à partir d’échantillons de plasma. L’analyse protéomique a révélé une diminution progressive d’un peptide spécifique de PPP2R5C chez les personnes présentant une maladie d’Alzheimer familiale présymptomatique et chez celles atteintes de la maladie, par rapport aux témoins cognitifs normaux.
Ces résultats ont été confirmés dans une deuxième cohorte comprenant 32 témoins cognitifs normaux, 20 patients atteints de la MA sporadique et 12 personnes présentant un trouble cognitif léger amnésique (TCLA). Les données suggèrent qu’une expression réduite de PPP2R5C pourrait être associée aux processus pathologiques précoces de la MA.
Afin de développer un biomarqueur moins invasif, les chercheurs ont également évalué les taux de PPP2R5C plasmatique total. Dans une troisième cohorte comprenant 15 patients atteints de la MA familiale et 15 témoins cognitifs normaux, les taux plasmatiques de PPP2R5C étaient significativement inférieurs chez les patients atteints de la maladie.
Des analyses plus approfondies ont montré que les taux plasmatiques de PPP2R5C étaient en moyenne 61,3 % inférieurs chez les personnes atteintes de TCLA et 31,6 % inférieurs chez celles atteintes de la MA, par rapport aux témoins cognitifs normaux. La capacité de PPP2R5C à distinguer les patients atteints de MA des témoins cognitifs normaux a été évaluée à une aire sous la courbe caractéristique de fonctionnement du récepteur (AUROC) de 0,8494, tandis que la distinction entre les personnes atteintes de TCLA et les témoins cognitifs normaux a atteint un AUROC de 0,7360.
Les taux plasmatiques de PPP2R5C étaient positivement corrélés avec les scores du mini-examen de l’état mental (MMSE) et négativement corrélés avec les niveaux de protéine tau 181 phosphorylée (p-tau181), p-tau217 et p-tau231 dans le plasma, ce qui confirme leur pertinence pour la pathologie tau.
Des analyses post-mortem de tissus cérébraux ont révélé des taux de PPP2R5C inférieurs chez les patients âgés atteints de MA par rapport aux témoins cognitifs normaux jeunes et aux personnes âgées cognitifs normaux, suggérant que le vieillissement seul ne réduit pas significativement l’expression de PPP2R5C.
L’étude a également montré que l’expression de PPP2R5C diminuait dès le stade II de Braak, alors que les NFT étaient encore relativement limités. Aux stades II et IV de Braak, les niveaux de PPP2R5C sont restés systématiquement faibles malgré une accumulation accrue de NFT, renforçant l’hypothèse selon laquelle une réduction de PPP2R5C pourrait précéder une pathologie étendue de la protéine tau.
Des expériences de co-immunoprécipitation ont démontré une interaction entre PPP2R5C et la protéine tau. L’augmentation de l’expression de PPP2R5C a réduit les niveaux de tau phosphorylée et de tau total, tout en améliorant l’activité enzymatique de PP2A. La désactivation de PPP2R5C a diminué l’activité de PP2A, suggérant un rôle régulateur plutôt qu’une simple association corrélative.
Les chercheurs ont également découvert que la dégradation de la protéine tau induite par PPP2R5C était bloquée par les inhibiteurs de l’autophagie-lysosome, tels que la chloroquine, la leupeptine et le chlorure d’ammonium, mais pas par l’inhibiteur du protéasome MG132. Ces résultats suggèrent que la voie autophagolysosomale est impliquée dans la clairance de la protéine tau médiée par PPP2R5C.
En conclusion, les résultats de cette étude suggèrent que PPP2R5C pourrait servir de biomarqueur plasmatique prometteur associé aux processus pathologiques précoces de la MA. Une réduction de PPP2R5C semble précéder l’hyperphosphorylation de la protéine tau et n’a pas été observée chez les individus âgés sur le plan cognitif. Des études de cohorte plus vastes et longitudinales sont nécessaires pour valider ces résultats et déterminer si le plasma PPP2R5C peut être intégré au dépistage clinique de routine ou aux flux de travail de diagnostic précoce de la maladie d’Alzheimer. Rapports cellulaires Médecine.