Publié le 2025-10-13 09:49:00. Des chercheurs de l’Arc Institute ont réussi à concevoir et à synthétiser des bactériophages fonctionnels entièrement grâce à l’intelligence artificielle. Cette percée ouvre la voie à la création de nouveaux virus thérapeutiques et à une anticipation sans précédent de l’évolution bactérienne face aux résistances.
- L’intelligence artificielle est désormais capable de générer des génomes de bactériophages viables à partir de zéro.
- Ces phages synthétiques se sont montrés efficaces contre des souches de bactéries résistantes aux antibiotiques, une menace croissante pour la santé publique.
- Cette avancée majeure en biologie synthétique soulève également d’importantes questions éthiques et de biosécurité.
Face à l’inquiétante montée des résistances aux antibiotiques, la communauté scientifique explore activement des alternatives. Parmi elles, les bactériophages, ces virus naturels capables d’infecter et de détruire des bactéries spécifiques, suscitent un intérêt croissant en tant qu’agents thérapeutiques. Cependant, la difficulté de trouver ou de concevoir des phages efficaces contre les souches les plus récalcitrantes demeure un défi majeur.
Une solution prometteuse réside dans la conception de phages sur mesure, capables d’identifier et d’attaquer précisément certaines bactéries, notamment celles devenues insensibles aux traitements conventionnels. C’est dans ce contexte que les avancées fulgurantes de l’intelligence artificielle (IA) ont offert des outils révolutionnaires à la biotechnologie. Des modèles de langage génomique, similaires à des outils comme ChatGPT mais appliqués aux séquences d’ADN, ont désormais démontré leur capacité à générer des génomes complets, une tâche d’une complexité remarquable nécessitant la coordination de nombreux gènes et éléments régulateurs.
Dans une étude récente, une équipe de chercheurs de l’Arc Institute et de l’Université de Stanford a franchi un cap historique : ils ont utilisé un de ces modèles d’IA pour produire, pour la première fois, des phages fonctionnels entièrement conçus et synthétisés. Ce travail a abouti à la création de 16 phages viables. Plus encore, une combinaison de ces nouveaux phages s’est avérée capable de contrer le développement de résistances chez trois souches de la bactérie *E. coli*.
« Ce travail démontre que les modèles linguistiques génomiques actuels, lorsqu’ils sont correctement entraînés et guidés, peuvent capturer les contraintes évolutives avec suffisamment de précision pour permettre la conception fonctionnelle du génome. »
Les auteurs de l’étude, publiée en prépublication sur bioRxiv.
Comment générer un bactériophage à partir de zéro
Les chercheurs ont fait appel à des modèles de langage spécialisés dans la génération de séquences d’ADN dotées d’une architecture génomique spécifique. S’appuyant sur des travaux antérieurs qui avaient déjà prouvé la capacité de tels modèles à créer des protéines et des systèmes fonctionnels comme CRISPR, cette nouvelle étape consistait à relever le défi bien plus complexe de la conception de génomes complets.
Le choix s’est porté sur le phage ΦX174, un modèle historique et pratique. Son génome fut le premier à être séquencé et synthétisé chimiquement. Sa taille particulièrement compacte – 5 386 nucléotides, à comparer aux 3,5 milliards du génome humain – a rendu sa synthèse économiquement viable pour démontrer la faisabilité de créer un génome fonctionnel de toutes pièces.
Pour mener à bien leurs travaux, les scientifiques ont utilisé deux versions du modèle, Evo 1 et Evo 2. Ces modèles ont été affinés grâce à un entraînement supervisé sur plus de 14 000 séquences issues de familles de phages *Microviridae*. Ce processus a permis au modèle de générer des séquences similaires au phage ΦX174, tout en y introduisant des variations novatrices sur le plan évolutif, sans compromettre leur fonctionnalité. Le modèle ne se contente pas de prédire les séquences ; il intègre également des filtres de qualité du génome, de spécificité de l’hôte et de diversité évolutive.
Au total, plus de 300 génomes synthétiques ont été générés. Parmi eux, 285 ont été assemblés et testés expérimentalement en laboratoire. Des tests d’inhibition de la croissance bactérienne ont permis de confirmer que 16 de ces modèles étaient fonctionnels, provoquant la mort de cultures de la bactérie non pathogène *E. coli C*. Ces phages synthétiques se sont avérés spécifiques, n’affectant pas d’autres souches du même genre. Certains d’entre eux ont même démontré une capacité de lyse supérieure au phage d’origine et de meilleures performances compétitives.
Des bactériophages créés par l’intelligence artificielle qui évoluent et agissent face aux bactéries résistantes
L’étape suivante a consisté à évaluer la capacité des phages générés par l’IA à cibler les bactéries résistantes au ΦX174. Pour cela, les chercheurs ont utilisé des souches d’*E. coli* présentant des mutations dans une région génétique spécifique, modifiant les récepteurs de surface et bloquant ainsi l’entrée des phages classiques.
Si le ΦX174 s’est révélé incapable d’infecter ces souches résistantes, une combinaison des phages conçus par l’IA a réussi à les éradiquer. Des analyses ultérieures ont révélé que les phages ayant neutralisé les bactéries avec succès étaient des « mosaïques ». Ils résultaient de recombinaisons entre différents génomes générés par Evo, présentant une concentration de mutations dans les protéines interagissant avec la membrane bactérienne. Ces résultats suggèrent que la capacité des génomes synthétiques à évoluer et à générer de la diversité permet d’anticiper les mutations bactériennes et de maintenir l’efficacité thérapeutique dans le temps.
Une étape importante pour la biologie synthétique avec un grand potentiel thérapeutique et des considérations éthiques
La génération de bactériophages fonctionnels pilotée par des outils d’IA marque une avancée capitale pour la biologie synthétique. Néanmoins, cette prouesse soulève également des interrogations majeures en matière d’éthique et de biosécurité. Les chercheurs ont mis en place des garde-fous lors de l’entraînement des modèles, en excluant notamment les virus issus d’eucaryotes, afin de s’assurer que les conceptions ciblent exclusivement des agents non pathogènes.
La capacité de créer des génomes fonctionnels à partir de rien impose un renforcement des politiques de contrôle dans la recherche génétique. Elle soulève également de nouvelles questions relatives à la paternité des créations, à leur utilisation thérapeutique et aux risques potentiels de dissémination incontrôlée de ces organismes.
Alors que ces outils continuent de se perfectionner, les chercheurs envisagent l’utilisation de modèles tels qu’Evo pour concevoir des phages capables de cibler d’autres agents pathogènes d’intérêt médical ou agricole, élargissant ainsi considérablement le champ d’application des thérapies phages.
« À mesure que les modèles linguistiques génomiques s’améliorent et que les coûts de synthèse diminuent, la conception du génome entier pourrait explorer des possibilités évolutives jamais testées par la sélection naturelle, ouvrant ainsi de nouvelles voies à la biotechnologie et à la recherche fondamentale. Le passage de la lecture et de l’écriture des génomes à leur conception représente un nouveau chapitre dans notre capacité à manipuler la biologie à son niveau fondamental. »
Les chercheurs.
Article scientifique
King SH, et coll. Generative design of novel bacteriophages with genomic language models. bioRxiv. 2025. doi : https://doi.org/10.1101/2025.09.12.675911
Comment nous avons construit les premiers génomes générés par l’IA : https://arcinstitute.org/news/hie-king-first-synthetic-phage