Une protéine clé pour réguler l’appétit découverte par des chercheurs
Des scientifiques de l’Université de Leipzig et de la Charité – Universitätsmedizin Berlin ont identifié un mécanisme essentiel au contrôle de l’appétit et du poids. Cette découverte, portant sur la protéine MRAP2, aide le cerveau à moduler la sensation de faim, ouvrant de nouvelles perspectives thérapeutiques contre l’obésité et les désordres métaboliques.
Au sein du Centre de recherche collaborative (CRC) 1423, spécialisé dans la dynamique structurelle de l’activation et de la signalisation des GPCR, les chercheurs ont élucidé le rôle de la protéine MRAP2 (protéine accessoire 2 du récepteur de la mélanocortine 2). Cette dernière influence directement la fonction du récepteur cérébral MC4R (récepteur de la mélanocortine-4), un acteur majeur dans la régulation de l’appétit et de l’équilibre énergétique. Les conclusions de cette étude interdisciplinaire viennent d’être publiées dans la revue Nature Communications.
Le MC4R, activé par l’hormone peptidique MSH, est d’une importance capitale. Sa caractérisation structurelle et fonctionnelle est un axe majeur du CRC 1423. Des mutations affectant le MC4R figurent parmi les causes génétiques les plus fréquentes de formes sévères d’obésité. « La connaissance des structures 3D du récepteur actif en interaction avec des ligands et des médicaments tels que le setmelanotide, que nous avons pu déchiffrer dans une étude antérieure, nous a permis de mieux comprendre les nouvelles données fonctionnelles », explique le Dr Patrick Scheerer, chef de projet au CRC 1423 et co-auteur de l’étude, issu de l’Institut de physique médicale et de biophysique de la Charité. Le setmelanotide, un médicament déjà approuvé, agit en activant ce récepteur pour réduire spécifiquement la sensation de faim. « Nous sommes fiers que le CRC 1423 ait désormais également contribué à comprendre le transport et la disponibilité des récepteurs », ajoute le professeur Annette Beck-Sickinger, porte-parole du CRC 1423 et co-auteure. Cinq projets du Centre de recherche collaborative ont concouru à cette recherche.
Grâce à des techniques de microscopie à fluorescence de pointe et à l’imagerie unicellulaire, l’équipe a démontré que la protéine MRAP2 modifie en profondeur la localisation et le comportement du récepteur MC4R au sein des cellules. Des biocapteurs fluorescents et l’imagerie confocale ont révélé que la MRAP2 est indispensable au transport du MC4R vers la surface cellulaire, site où il peut transmettre plus efficacement les signaux de satiété.
Cette découverte d’un nouveau niveau de régulation ouvre la voie à des stratégies thérapeutiques innovantes. L’objectif est d’imiter ou de moduler l’action de la MRAP2 pour lutter contre l’obésité et les troubles métaboliques associés. Le professeur Heike Biebermann, chef de projet au CRC 1423 et co-auteure principale, souligne l’importance de cette collaboration interdisciplinaire et internationale. « L’utilisation de différentes approches et méthodes expérimentales nous a permis de mettre au jour des aspects physiologiques et physiopathologiques cruciaux dans la régulation de l’appétit, avec une pertinence thérapeutique avérée », précise-t-elle, elle qui travaille à l’Institut d’endocrinologie pédiatrique expérimentale de la Charité.
Le Dr Paolo Annibale, deuxième co-auteur principal de l’étude et maître de conférences à l’Université de St Andrews au Royaume-Uni, a pour sa part déclaré : « Ce travail a été une opportunité passionnante d’appliquer plusieurs approches de microscopie et de bio-imagerie dans un contexte physiologiquement pertinent. Ces dernières années, nous avons affiné cette approche pour répondre aux exigences de l’étude des processus moléculaires dans les cellules. »
Cette recherche a brillamment conjugué l’expertise en microscopie à fluorescence de cellules vivantes, en pharmacologie moléculaire et en biologie structurale. Menée par des institutions en Allemagne, au Canada et au Royaume-Uni, elle illustre la puissance de la science interdisciplinaire pour déchiffrer de nouveaux principes de régulation des récepteurs.
À propos du CRC 1423
Le Centre de recherche collaborative 1423 est une initiative de quatre ans financée par la Fondation allemande pour la recherche (DFG). Il réunit cinq institutions : l’Université de Leipzig, l’Université Martin Luther de Halle-Wittenberg, la Charité – Universitätsmedizin Berlin, l’Université Heinrich Heine de Düsseldorf et le Centre médical universitaire de Mayence. Des chercheurs issus de la biochimie, de la biomédecine et de l’informatique collaborent dans une approche interdisciplinaire afin de comprendre comment la dynamique structurelle influence le fonctionnement des GPCR. Le CRC 1423 comprend 19 sous-projets.