Une nouvelle piste thérapeutique dans la lutte contre l’obésité suscite un vif intérêt. Des recherches présentées à Vienne, en Autriche, lors de la réunion annuelle de l’Association européenne pour l’étude du diabète (du 15 au 19 septembre) et simultanément publiées dans le prestigieux New England Journal of Medicine (NEJM), révèlent l’efficacité prometteuse de l’orforglipron, un nouveau traitement oral, dans la réduction significative du poids chez les personnes obèses non diabétiques.
Menée par le Dr Sean Wharton de l’Université McMaster (Canada) et ses collègues, cette étude de phase 3, menée en double aveugle et randomisée, a évalué l’administration quotidienne d’orforglipron à des doses de 6 mg, 12 mg ou 36 mg, comparée à un placebo. L’objectif était de mesurer la perte de poids sur une période de 72 semaines, en complément d’un régime alimentaire sain et d’une activité physique. L’étude, parrainée par Eli Lilly, le laboratoire fabricant, a inclus 3 127 participants issus de neuf pays : États-Unis, Chine, Brésil, Inde, Japon, Corée du Sud, Espagne, Slovaquie et Taïwan.
Les résultats sont encourageants : la variation moyenne du poids corporel a été de −7,5 % avec 6 mg, −8,4 % avec 12 mg et surtout −11,2 % avec la dose de 36 mg d’orforglipron. À titre de comparaison, le groupe placebo n’a montré qu’une diminution de −2,1 %. Plus spécifiquement, parmi les patients sous orforglipron à la dose la plus élevée, 54,6 % ont perdu 10 % ou plus de leur poids, 36,0 % ont atteint une réduction de 15 % ou plus, et 18,4 % ont même dépassé les 20 % de perte de poids. Ces chiffres contrastent fortement avec les 12,9 %, 5,9 % et 2,8 % observés dans le groupe placebo pour les mêmes seuils.
Au-delà de la seule perte de poids, le traitement par orforglipron a également entraîné des améliorations significatives du tour de taille, de la pression artérielle systolique, ainsi que des taux de triglycérides et de cholestérol non HDL. Les effets indésirables, principalement de nature gastro-intestinale et d’intensité légère à modérée, se sont révélés conformes à la classe des agonistes du GLP-1. Néanmoins, ces effets ont conduit à l’arrêt du traitement pour 5,3 % à 10,3 % des patients sous orforglipron, contre 2,7 % dans le groupe placebo.
Les auteurs de l’étude soulignent l’importance d’une perte de poids d’au moins 10 % comme seuil thérapeutique reconnu, associé à des bénéfices cardiométaboliques substantiels. Ils rappellent que si d’autres agonistes des récepteurs GLP-1, comme le sémaglutide, peuvent induire des pertes de poids encore plus importantes (parfois supérieures à 20 %) et offrir des bénéfices cardiovasculaires supplémentaires, leur administration par injection sous-cutanée peut constituer un frein à l’initiation et à la persévérance du traitement pour certains patients.
Dans leurs conclusions, les chercheurs affirment : « Après 72 semaines de traitement, tous les patients des trois groupes d’orforglipron ont présenté une réduction significative et cliniquement pertinente du poids corporel, dépendante de la dose. Les patients qui ont reçu la dose la plus élevée d’orforglipron ont présenté une réduction de poids moyenne de 11,2 % ; plus d’un tiers ont eu une réduction d’au moins 15 % et près d’un cinquième ont eu une réduction d’au moins 20 %. Tous les niveaux cardiométaboliques mesurés se sont améliorés avec le traitement par l’orforglipron par rapport au placebo… Une perte de poids de 10 % ou plus est un seuil thérapeutique reconnu, associé à des bénéfices cardiométaboliques significatifs. Dans notre essai actuel, les patients ayant reçu de l’orforglipron ont présenté une perte de poids moyenne allant jusqu’à 11,2 %, et ces réductions ont été associées à des améliorations des niveaux de pression artérielle systolique et diastolique, ainsi que des graisses dans le sang, des profils de glycémie et de la protéine C-réactive à haute sensibilité – un marqueur de l’inflammation systémique. »
Malgré ces avancées, les auteurs reconnaissent certaines limites à leur étude, notamment l’absence de comparaison directe avec les médicaments actuellement approuvés pour la gestion de l’obésité et les critères d’inclusion basés sur l’indice de masse corporelle (IMC) qui pourraient exclure des populations spécifiques. L’essor des traitements de perte de poids disponibles pourrait également influencer l’observance et les résultats futurs.
Les points forts de l’essai résident dans sa large population diverse, réunissant des participants de neuf pays sur quatre continents, avec une proportion significative (plus de 35 %) d’hommes. Cette représentativité offre une perspective précieuse sur l’efficacité de l’orforglipron dans des contextes variés.
En conclusion, les chercheurs estiment que : « Chez les patients obèses, l’utilisation de l’orforglipron a entraîné une réduction de poids statistiquement et cliniquement significative et un profil d’événements indésirables cohérent avec les résultats concernant d’autres agonistes des récepteurs GLP-1. » Le Dr Wharton ajoute une perspective supplémentaire : « Cela pourrait signifier une expansion des interventions contre l’obésité à des groupes qui sont actuellement exclus en raison du coût et du manque d’accès aux médicaments injectables. »
Il est important de noter que l’orforglipron n’a pas encore reçu l’approbation des autorités réglementaires, telles que la Food and Drug Administration (FDA) américaine, ni d’autres agences similaires à travers le monde.