Une avancée majeure dans la compréhension des cellules souches sanguines pourrait révolutionner les greffes de moelle osseuse et les thérapies géniques. Des chercheurs de Weill Cornell Medicine ont identifié un unique « interrupteur moléculaire » capable d’activer ces cellules, les poussant à produire de nouvelles cellules sanguines de manière efficace.
Les cellules souches, véritables unités de réparation de notre organisme, existent normalement dans un état dormant. Cependant, face à une blessure, elles peuvent se réveiller, proliférer rapidement pour ensuite se différencier en cellules matures et fonctionnelles, jouant ainsi un rôle régénérateur essentiel dans presque tous les tissus du corps.
L’étude, publiée le 25 février dans la revue *Nature Immunology*, met en lumière le rôle crucial d’une protéine régulatrice de l’ADN appelée FLI-1. Cette protéine, comme l’ont démontré les chercheurs, est le déclencheur principal qui permet aux cellules souches sanguines, habituellement confinées dans la moelle osseuse, de passer à l’action. Elles sont alors « mobilisées », quittent leur niche protectrice pour entrer dans la circulation sanguine et entamer leur processus de régénération. Une production transitoire de FLI-1 chez des adultes en bonne santé a suffi à activer ces cellules souches, augmentant leur nombre et leurs chances de succès lors d’une transplantation.
« L’approche que nous avons décrite dans cette étude pourrait améliorer considérablement l’efficacité des greffes de moelle et des thérapies géniques ciblées sur les cellules de la moelle, en particulier dans les cas où le donneur dispose d’un approvisionnement très limité en cellules souches sanguines viables », explique le Dr Shahin Rafii, auteur principal de l’étude et directeur de l’Institut Hartman pour la régénération thérapeutique des organes à Weill Cornell Medicine.
Les greffes de moelle osseuse sont une pierre angulaire du traitement de certains cancers, permettant de reconstituer les populations de cellules sanguines et immunitaires affaiblies chez les receveurs. Dans certains cas, les médecins utilisent les propres cellules souches sanguines des patients, mais leur capacité à se multiplier peut être compromise après des traitements comme la chimiothérapie ou la radiothérapie. De même, les thérapies géniques pour des maladies comme la bêta-thalassémie nécessitent l’extraction, la modification génétique et l’expansion de ces cellules souches avant leur réintroduction. L’identification d’une méthode sûre et fiable pour activer ces cellules souches au repos représente donc un progrès considérable pour toutes ces applications.
Pour parvenir à cette découverte, les scientifiques ont utilisé des techniques de profilage unicellulaire afin de comparer l’activité génétique des cellules souches sanguines au repos et activées. Ils ont ainsi identifié FLI-1 comme un facteur de transcription clé, capable d’influencer l’activité de milliers de gènes. En l’absence de FLI-1, les cellules souches restent dormantes et leur interaction avec leur environnement, notamment les cellules endothéliales des vaisseaux sanguins, est limitée. L’activation de FLI-1 rétablit ces connexions, favorisant l’adaptation des cellules souches à leur niche et les propulsant vers un état régénérateur, améliorant ainsi leur capacité à se multiplier et à restaurer l’approvisionnement en cellules sanguines.
Bien que des mutations conduisant à une hyperactivité de FLI-1 soient associées à certaines leucémies, les chercheurs ont développé une méthode inspirée des vaccins à ARNm modifiés pour stimuler les cellules souches sanguines avec FLI-1 sur de courtes périodes. « Les cellules souches que nous amorçons ainsi avec l’ARNm modifié par FLI-1 sortent de l’hibernation, se développent et se greffent fonctionnellement et durablement chez l’hôte receveur, sans aucun signe de cancer », précise le Dr Tomer Itkin, co-premier auteur de l’étude.
Cette recherche a également permis de mieux comprendre pourquoi les cellules souches sanguines issues du sang de cordon ombilical humain présentent un potentiel régénérateur supérieur à celles isolées du sang d’adultes. Cette différence serait liée aux niveaux d’activité de FLI-1 et à leur capacité à interagir avec la niche vasculaire.
L’étude a impliqué une analyse informatique poussée pour élucider le rôle de FLI-1 dans l’activation des cellules souches et son interaction avec les voies de signalisation régulant leur renouvellement et leur survie. Elle a également clarifié la relation entre ces cellules et leur microenvironnement médullaire, en particulier la niche vasculaire.
« Nous avons montré que l’activité des cellules souches n’est pas autonome mais qu’elle n’est pas non plus entièrement déterminée par les signaux de niche vasculaire des cellules endothéliales – elle dépend plutôt de la signalisation et de l’adaptabilité entre les deux », déclare Sean Houghton, co-premier auteur.
Les chercheurs ambitionnent désormais de poursuivre le développement préclinique de leur méthode basée sur l’ARNm modifié, avec pour objectif final de la tester chez des patients humains. Cette approche pourrait ouvrir la voie à des traitements plus efficaces pour un large éventail de troubles sanguins, garantissant une production sanguine stable et sûre sur le long terme.