Publié le 23 octobre 2025. Des chercheurs de l’Université Washington à Saint-Louis ont découvert chez la souris que la maladie d’Alzheimer dérègle les rythmes quotidiens de centaines de gènes au sein de cellules cérébrales clés, ouvrant potentiellement la voie à de nouvelles approches thérapeutiques.
- La perturbation de l’horloge biologique affecte de nombreux gènes liés au risque d’Alzheimer, notamment ceux régulant la fonction des microglies et des astrocytes.
- Ces altérations rythmiques, induites par l’accumulation de plaques amyloïdes, diffèrent de celles causées par le simple vieillissement et pourraient être ciblées pour ralentir la progression de la maladie.
Les troubles du sommeil, tels que les nuits agitées et la somnolence diurne accrue, sont des signes avant-coureurs bien connus de la maladie d’Alzheimer. Ces symptômes témoignent d’un lien étroit entre la progression de la pathologie et le système circadien, l’horloge interne régulant nos cycles d’éveil et de sommeil. Jusqu’à présent, la nature précise de cette connexion restait floue.
Une nouvelle étude menée par des scientifiques de la Washington University School of Medicine à Saint-Louis, dont les résultats ont été publiés le 23 octobre 2025 dans la revue *Nature Neuroscience*, révèle chez la souris que la maladie d’Alzheimer perturbe de manière significative les rythmes circadiens de certaines cellules cérébrales. Cette désynchronisation affecte la manière et le moment où des centaines de gènes expriment leur fonction, impactant ainsi des processus cérébraux essentiels.
« Il existe 82 gènes associés au risque de maladie d’Alzheimer, et nous avons constaté que le rythme circadien contrôle l’activité d’environ la moitié d’entre eux. Chez les souris modélisant la maladie d’Alzheimer, les schémas d’activité quotidiens typiques de ces gènes ont été modifiés. Savoir qu’un grand nombre de ces gènes d’Alzheimer sont régulés par le rythme circadien nous donne l’opportunité de trouver des moyens d’identifier des traitements thérapeutiques pour les manipuler et prévenir la progression de la maladie. »
Erik S. Musiek, MD, PhD, professeur de neurologie Charlotte et Paul Hagemann à WashU Medicine et directeur de l’étude.
Erik S. Musiek, également codirecteur du Centre sur les rythmes biologiques et le sommeil (COBRAS) à WashU Medicine et neurologue spécialisé dans le vieillissement et la démence, souligne que les modifications des habitudes de sommeil figurent parmi les préoccupations les plus fréquemment rapportées par les aidants de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Des recherches antérieures de son équipe avaient déjà démontré que ces perturbations commençaient bien avant l’apparition des premiers symptômes de perte de mémoire, créant un stress biologique et psychologique qui, selon lui, accélère la progression de la maladie.
L’horloge circadienne du corps régule environ 20% des gènes du génome humain, influençant des fonctions vitales comme la digestion, le système immunitaire et le cycle veille-sommeil. Le professeur Musiek avait précédemment identifié une protéine, YKL-40, dont les fluctuations rythmiques sont liées à la régulation des niveaux de protéine amyloïde dans le cerveau. Une surproduction de YKL-40, associée au risque d’Alzheimer chez l’homme, conduit ainsi à l’accumulation de plaques amyloïdes, signature de cette maladie neurodégénérative.
L’amyloïde : un perturbateur des fonctions cérébrales rythmiques
La nature cyclique des symptômes de la maladie d’Alzheimer suggère l’implication de nombreuses autres protéines et gènes régulés par le rythme circadien, au-delà de YKL-40. Dans cette dernière étude, les chercheurs ont analysé l’expression génique dans le cerveau de souris présentant des accumulations de protéines amyloïdes simulant les premiers stades de la maladie d’Alzheimer, ainsi que chez des animaux jeunes et âgés sains. Les échantillons de tissus ont été collectés toutes les deux heures sur une période de 24 heures pour identifier les gènes actifs à différentes phases du cycle circadien.
Les résultats révèlent que les accumulations d’amyloïde perturbent les rythmes quotidiens de centaines de gènes au sein des microglies et des astrocytes, deux types de cellules cérébrales cruciales. Les microglies font partie du système immunitaire du cerveau, responsables de l’élimination des déchets toxiques et des cellules mortes, tandis que les astrocytes soutiennent la communication neuronale. Les gènes affectés par l’amyloïde jouent un rôle important dans le processus par lequel les microglies dégradent les déchets cellulaires, y compris les plaques amyloïdes.
Si cette perturbation circadienne n’entraîne pas l’arrêt complet de l’activité génique, elle transforme une séquence d’événements ordonnée en un processus désordonné. Cette perte de synchronisation optimale peut altérer la fonction des cellules cérébrales, notamment leur capacité à éliminer l’amyloïde.
De plus, les chercheurs ont observé que la présence d’amyloïde semblait induire de nouveaux rythmes chez des centaines de gènes qui, en temps normal, ne présentent pas de schéma d’activité circadien marqué. De nombreux gènes ainsi réactivés sont impliqués dans la réponse inflammatoire du cerveau face à une infection ou à des déséquilibres, tels que l’accumulation de plaques amyloïdes.
En conclusion, ces découvertes suggèrent qu’il serait pertinent d’explorer des thérapies visant à cibler les cycles circadiens des microglies et des astrocytes pour améliorer la fonction cérébrale.
« Nous avons encore beaucoup à comprendre, mais l’objectif principal est de trouver des moyens de manipuler l’horloge d’une manière ou d’une autre, de la renforcer, de l’affaiblir ou de la désactiver dans certains types de cellules. À terme, nous espérons apprendre comment optimiser le système circadien pour prévenir l’accumulation d’amyloïde et d’autres aspects de la maladie d’Alzheimer. »
Erik S. Musiek, MD, PhD
L’étude a bénéficié du soutien financier du National Institute on Aging (R01AG054517, T32AG058518), du National Institute of Neurological Disorders and Stroke (R01NS102272) et des National Institutes of Health (R01AG061231).