Publié le 11 février 2024 20:05:00. Des chercheurs de l’Université Northwestern ont mis en évidence l’importance cruciale de la structure dans la conception des vaccins, ouvrant la voie à des traitements plus efficaces contre le cancer, notamment ceux liés au virus du papillome humain (VPH).
- La disposition des composants d’un vaccin, même un changement subtil, peut considérablement influencer sa capacité à stimuler le système immunitaire.
- Une nouvelle approche, baptisée « nanomédecine structurale », permet d’organiser les éléments vaccinaux pour maximiser leur efficacité et minimiser les effets secondaires.
- Des essais précliniques prometteurs ont été menés sur des cancers liés au VPH, avec des résultats encourageants en termes de réduction tumorale et de prolongation de la survie.
Depuis une décennie, des scientifiques de l’Université Northwestern explorent un principe fondamental dans le développement des vaccins : leur efficacité ne dépend pas uniquement de leurs ingrédients, mais également de leur architecture. Cette découverte a conduit à l’élaboration de vaccins thérapeutiques ciblant des cancers particulièrement agressifs, notamment ceux provoqués par le virus du papillome humain (VPH), responsable de la majorité des cancers du col de l’utérus et d’une proportion croissante des cancers de la tête et du cou.
Une étude récente, publiée dans la revue Science Advances (https://doi.org/10.1126/sciadv.aec3876), révèle qu’une modification systématique de l’orientation et du positionnement d’un seul peptide ciblant le cancer peut engendrer des formulations capables de renforcer significativement la réponse immunitaire contre les tumeurs.
L’équipe de recherche a initialement conçu un vaccin sous la forme d’un acide nucléique sphérique (ANS) – une structure globulaire d’ADN naturellement reconnue et stimulante pour les cellules immunitaires – et a délibérément réorganisé ses composants de différentes manières. Ces différentes versions ont ensuite été testées sur des modèles animaux humanisés atteints de cancers liés au VPH, ainsi que sur des échantillons de tumeurs de patients souffrant de cancers de la tête et du cou.
Une configuration vaccinale s’est distinguée par sa performance supérieure : réduction de la taille des tumeurs, allongement de la survie des animaux et production accrue de lymphocytes T cytotoxiques, des cellules immunitaires hautement actives dans la lutte contre le cancer. Ces résultats démontrent qu’un ajustement subtil de la disposition des composants peut transformer un nanovaccin thérapeutique, passant d’une activation immunitaire faible à une réponse puissante et destructrice des cellules tumorales.
Cette approche, qui souligne le rôle clé de la structure dans l’efficacité vaccinale, est au cœur d’un domaine émergent appelé « nanomédecine structurale », un concept inventé par Chad A. Mirkin, pionnier de la nanomédecine à Northwestern. La nanomédecine structurale repose sur l’utilisation des ANS, également inventés par le professeur Mirkin.
« Il existe des milliers de variables dans les médicaments complexes que sont les vaccins. La promesse de la nanomédecine structurale est de pouvoir identifier, parmi cette multitude de possibilités, les configurations qui conduisent à la plus grande efficacité et à la moindre toxicité. En d’autres termes, nous pouvons construire de meilleurs médicaments de A à Z. »
Chad A. Mirkin, professeur George B. Rathmann de chimie, de génie chimique et biologique, de génie biomédical, de science et d’ingénierie des matériaux et de médecine à Northwestern.
Le professeur Mirkin occupe également des postes au sein du Collège des arts et des sciences Weinberg, de l’ École d’ingénierie McCormick et de l’ École de médecine Feinberg de l’Université Northwestern. Il est également directeur fondateur de l’ Institut international de nanotechnologie et membre du Centre de lutte contre le cancer Robert H. Lurie de l’Université Northwestern. L’étude a été codirigée avec le Dr Jochen Lorch, professeur de médecine à Feinberg et directeur d’oncologie médicale du programme de lutte contre le cancer de la tête et du cou de Northwestern Medicine.
Une approche structurée face aux méthodes traditionnelles
Les approches conventionnelles de conception de vaccins reposent généralement sur le mélange de différents composants. Les immunothérapies anticancéreuses typiques, par exemple, consistent à associer une ou plusieurs molécules issues de cellules tumorales (appelées antigènes) à une molécule (appelée adjuvant) qui stimule le système immunitaire. Les médecins mélangent ces éléments dans un cocktail avant de l’injecter au patient.
Le professeur Mirkin qualifie cette méthode de « l’approche Blender », où les composants sont complètement désorganisés.
« Si l’on observe l’évolution des médicaments au cours des dernières décennies, on constate un passage de petites molécules bien définies à des médicaments plus complexes, mais moins structurés. Les vaccins contre la COVID-19 en sont un exemple frappant : il n’y a pas deux particules identiques. Bien qu’impressionnants et extrêmement utiles, nous pouvons faire mieux, et pour créer les vaccins contre le cancer les plus efficaces, nous devrons le faire. »
Chad A. Mirkin, professeur George B. Rathmann de chimie, de génie chimique et biologique, de génie biomédical, de science et d’ingénierie des matériaux et de médecine à Northwestern.
Dans son laboratoire, le professeur Mirkin a démontré que l’approche structurale de la nanomédecine permet d’organiser délibérément les antigènes et les adjuvants dans des configurations optimales. Lorsqu’ils sont ainsi structurés, ces mêmes composants présentent une efficacité accrue et une toxicité réduite par rapport à leurs versions non structurées.
L’équipe de Mirkin a déjà appliqué cette approche de « nanomédecine structurale » pour développer des vaccins ANS contre plusieurs types de cancers, notamment le mélanome, le cancer du sein triple négatif, le cancer du côlon, le cancer de la prostate et le carcinome à cellules de Merkel. Tous ces vaccins ont montré des résultats prometteurs dans des modèles précliniques, et sept médicaments ANS sont actuellement en phase d’essais cliniques sur l’homme pour diverses maladies. Les ANS sont également intégrés à plus de 1 000 produits commerciaux.
Renforcer l’attaque immunitaire contre le VPH
Dans cette nouvelle étude, l’équipe de Mirkin et Lorch s’est concentrée sur les cancers provoqués par le virus du papillome humain (VPH). Ce virus est responsable de la majorité des cancers du col de l’utérus et d’une proportion croissante des cancers de la tête et du cou. Bien que les vaccins anti-VPH existants préviennent l’infection virale, ils ne permettent pas de combattre le cancer une fois qu’il s’est développé.
Pour pallier cette lacune, les scientifiques ont conçu plusieurs vaccins thérapeutiques visant à déclencher la défense la plus puissante du système immunitaire – les lymphocytes T cytotoxiques CD8 – afin de reconnaître et de détruire les cellules cancéreuses infectées par le VPH. Chaque particule vaccinale contient un noyau lipidique à l’échelle nanométrique, un ADN immuno-activant et un court fragment d’une protéine du VPH présente dans les cellules tumorales.
Toutes les versions du vaccin contenaient les mêmes ingrédients. La seule différence résidait dans le positionnement et l’orientation du fragment peptidique, ou antigène, dérivé du VPH. L’équipe a testé trois configurations : une où le fragment ciblant le cancer était caché à l’intérieur de la nanoparticule, et deux où il était fixé à la surface de la particule. Dans les conceptions de surface, le fragment était attaché par ses extrémités N et C, une subtile variation d’orientation qui peut influencer la manière dont les cellules immunitaires le traitent.
Le vaccin présentant l’antigène à la surface de la particule – attaché par son extrémité N-terminale – a déclenché une attaque immunitaire beaucoup plus forte que les autres versions. Les lymphocytes T cytotoxiques ont produit jusqu’à huit fois plus d’interféron gamma, un signal clé dans la lutte contre les tumeurs. Ces cellules T étaient également beaucoup plus efficaces pour tuer les cellules cancéreuses infectées par le VPH. Dans des modèles murins humanisés atteints de cancers liés au VPH, la croissance tumorale a été significativement ralentie. Dans des échantillons de tumeurs provenant de patients atteints de cancers liés au VPH, le vaccin a détruit deux à trois fois plus de cellules cancéreuses.
« Cet effet ne provient pas de l’ajout de nouveaux ingrédients ou de l’augmentation de la dose. Il résulte de la présentation des mêmes composants d’une manière plus intelligente. Le système immunitaire est sensible à la géométrie des molécules. En optimisant la façon dont nous attachons l’antigène à l’ANS, les cellules immunitaires l’ont traité plus efficacement. »
Dr Jochen Lorch, professeur de médecine à Feinberg et directeur d’oncologie médicale du programme de lutte contre le cancer de la tête et du cou de Northwestern Medicine.
Transformer les vaccins « décevants » en optimisant leur structure
Pour l’avenir, le professeur Mirkin souhaite réexaminer les vaccins précédents qui, bien que prometteurs, n’ont pas réussi à générer une réponse immunitaire suffisamment forte chez les patients. En démontrant que l’architecture à l’échelle nanométrique influence la puissance immunitaire, les travaux du professeur Mirkin offrent un modèle pour concevoir des vaccins thérapeutiques plus efficaces contre de nombreux types de cancers, en utilisant des composants déjà connus, ce qui pourrait accélérer le développement thérapeutique tout en réduisant ses coûts.
Le professeur Mirkin estime également que l’intelligence artificielle jouera un rôle crucial dans l’avenir de la conception des vaccins. Les algorithmes d’apprentissage automatique pourraient rapidement explorer les combinaisons quasi infinies de composants pour identifier les structures les plus efficaces.
« Cette approche est sur le point de révolutionner la façon dont nous formulons les vaccins. Nous avons peut-être écarté des composants vaccinaux parfaitement acceptables simplement parce qu’ils étaient dans de mauvaises configurations. Nous pouvons y revenir, les restructurer et les transformer en médicaments puissants. Le concept même de nanomédecine structurale est une avancée majeure. Nous avons démontré que la structure compte – de manière cohérente et sans exception. »
Chad A. Mirkin, professeur George B. Rathmann de chimie, de génie chimique et biologique, de génie biomédical, de science et d’ingénierie des matériaux et de médecine à Northwestern.
L’étude « E711-19 placement et orientation dictent CD8+ réponse des lymphocytes T dans les vaccins à acide nucléique sphérique structurellement définis » a été financée par le National Cancer Institute (numéros de subvention R01CA257926 et R01CA275430), la Lefkofsky Family Foundation et le Robert H. Lurie Comprehensive Cancer Center de l’Université Northwestern.