Publié le 2025-10-03 19:34:00. Une avancée prometteuse dans la lutte contre le cancer du sein triple négatif (CSTN), l’une des formes les plus agressives, pourrait permettre de freiner sa propagation. Des chercheurs de Weill Cornell Medicine ont identifié une enzyme clé, l’EZH2, dont le dérèglement favorise les métastases, et proposent une nouvelle stratégie thérapeutique ciblée.
- L’enzyme EZH2 joue un rôle crucial dans la dissémination des cellules du CSTN en induisant une division cellulaire anormale et une instabilité chromosomique.
- Des médicaments capables de bloquer l’EZH2 pourraient restaurer l’ordre dans la division cellulaire et ainsi empêcher la formation de métastases.
- Cette approche contredit l’idée populaire de vouloir pousser les cellules cancéreuses au-delà de leur point de rupture par plus d’instabilité.
Le cancer du sein triple négatif (CSTN) représente un défi majeur en oncologie en raison de son agressivité et de la difficulté de le traiter. Une nouvelle étude, parue le 2 octobre dans la revue *Cancer Discovery*, révèle un mécanisme surprenant à l’origine de sa propagation : l’action d’une enzyme nommée EZH2. Les travaux menés par Weill Cornell Medicine suggèrent que cette enzyme, lorsqu’elle est dérégulée, pousse les cellules cancéreuses à se diviser de manière chaotique, facilitant ainsi leur migration vers d’autres organes.
« Les métastases sont la principale cause du faible taux de survie chez les patientes atteintes d’un cancer du sein triple négatif », explique le Dr Vivek Mittal, professeur de chirurgie cardiothoracique et auteur principal de l’étude. « Notre recherche ouvre la voie à une nouvelle approche thérapeutique visant à bloquer la formation des métastases avant même qu’elle ne commence, offrant ainsi un nouvel espoir pour combattre ce cancer mortel. »
Les chercheurs ont observé que les cellules CSTN présentent une instabilité chromosomique accrue, c’est-à-dire une répartition incorrecte des chromosomes – les structures contenant l’ADN et les gènes – lors de la division cellulaire. Plutôt que de chercher à aggraver cette instabilité, une stratégie répandue en oncologie visant à induire la mort cellulaire, l’étude propose de rétablir un processus de division ordonné.
« Tenter d’aggraver l’instabilité chromosomique des cellules cancéreuses me préoccupe un peu, car une approche mal calibrée pourrait paradoxalement rendre la maladie plus agressive », confie le Dr Mittal. « Nos découvertes indiquent que rétablir l’ordre dans la division cellulaire en ciblant l’EZH2 pourrait être la clé pour empêcher la propagation des cellules tumorales. »
Le Dr Shelley Bai, premier auteur de l’étude et associée postdoctorale du Dr Mittal, a débuté ces recherches alors qu’elle était étudiante diplômée. Le Dr Samuel Bakhoum, alors au Memorial Sloan Kettering Cancer Center, a co-dirigé cette investigation.
Quand épigénétique rime avec métastases
Dans une tumeur primaire de CSTN, un faible pourcentage de cellules est susceptible de développer des métastases. Ces cellules se distinguent par un métabolisme modifié, une instabilité chromosomique plus marquée et des altérations épigénétiques. L’épigénétique fait référence aux modifications de l’ADN ou des protéines associées qui n’altèrent pas le code génétique lui-même.
L’équipe du Dr Mittal a identifié l’EZH2 comme un acteur potentiel déclenchant ces métastases. Normalement, cette enzyme régule l’empaquetage de l’ADN dans les cellules. Cependant, les cancers détournent souvent l’EZH2 en augmentant sa production. Dans le cas du CSTN, cette surproduction entraîne la répression de gènes essentiels au bon déroulement de la séparation chromosomique durant la division cellulaire, ouvrant la voie aux erreurs.
En analysant des données de patientes atteintes de cancer du sein, le Dr Bai a constaté une corrélation entre des niveaux élevés d’EZH2 et une instabilité chromosomique accrue dans les cellules tumorales. Ces observations ont guidé des expériences complémentaires. L’administration de tazemetostat, un médicament déjà approuvé par la FDA pour le traitement de certains cancers, a permis de réduire l’instabilité chromosomique dans des lignées cellulaires. Inversement, une augmentation génétique des niveaux d’EZH2 a accentué cette instabilité lors de la division cellulaire.
De plus, des modèles murins présentant une EZH2 élevée et une instabilité chromosomique dans leurs tumeurs primaires ont montré une augmentation significative des métastases pulmonaires par rapport aux tumeurs dépourvues d’EZH2. Ce constat confirme le lien direct entre les niveaux d’EZH2, l’instabilité chromosomique et la dissémination métastatique.
Le chaos chromosomique décrypté
Les chercheurs ont découvert que l’EZH2 agit en réduisant l’expression du gène Tankyrase 1, qui assure normalement le bon fonctionnement de la machinerie de séparation des chromosomes pendant la division cellulaire. Cette action entraîne une cascade d’événements : la diminution de Tankyrase 1 provoque une accumulation excessive d’une autre protéine, CPAP. Celle-ci stimule la prolifération incontrôlée des centrosomes – structures cellulaires responsables de la séparation des chromosomes –, menant à des divisions défectueuses donnant naissance à trois cellules filles ou plus.
L’inhibition de l’EZH2 par des traitements ciblés a permis de rétablir l’équilibre, réduisant drastiquement les métastases dans les modèles précliniques. « Pour la première fois, nous avons établi un lien mécanistique entre l’EZH2, un régulateur épigénétique, et l’instabilité chromosomique », souligne le Dr Bai.
Les inhibiteurs de l’EZH2 pourraient ainsi constituer les premiers médicaments capables de supprimer directement l’instabilité chromosomique. « Cette étude offre une nouvelle approche prometteuse pour le traitement du cancer du sein triple négatif, en s’attaquant à la cause fondamentale des métastases », déclare le Dr Magdalena Plasilova, professeure agrégée de chirurgie clinique et oncologue chirurgicale au NewYork-Presbyterian/Weill Cornell Medical Center. « Je suis témoin de l’impact dévastateur des métastases sur les patients, et cette découverte apporte un réel espoir d’améliorer les pronostics et les taux de survie. »
Bien que le tazemetostat puisse potentiellement être utilisé dans le traitement du CSTN, d’autres molécules pourraient offrir des bénéfices similaires, voire supérieurs. « Notre découverte ouvre la porte à des essais cliniques évaluant les inhibiteurs de l’EZH2 chez des patientes atteintes de cancers du sein à haut risque et potentiellement dans d’autres cancers marqués par l’instabilité chromosomique, comme l’adénocarcinome pulmonaire », conclut le Dr Mittal. Des collaborations sont d’ores et déjà envisagées pour réaliser des tests de sécurité dans le cadre d’un essai clinique.