Une équipe de chercheurs de l’UTHealth Houston a élucidé le mécanisme moléculaire qui explique pourquoi la gravité des crises cardiaques varie selon le moment de la journée. Cette découverte, publiée dans la prestigieuse revue *Nature*, pourrait révolutionner la prise en charge des patients en permettant des traitements synchronisés avec leur horloge biologique.
Il est désormais établi que le cœur subit des dommages plus importants et présente des conséquences plus graves lors d’un infarctus du myocarde survenant le matin, comparativement à ceux survenant l’après-midi. Toutefois, les raisons précises de cette asymétrie temporelle restaient jusqu’à présent un mystère.
« Si vous faites une crise cardiaque le matin, vous êtes plus susceptible de développer des arythmies mortelles, une insuffisance cardiaque et d’en mourir. La question que nous nous sommes posée était : ‘Pourquoi ?’ », explique le Dr Holger Eltzschig, auteur principal de l’étude, président et professeur au département d’anesthésiologie, de réanimation et de médecine de la douleur de la faculté de médecine McGovern de l’UTHealth Houston.
Les scientifiques ont identifié une interaction clé entre deux protéines, BMAL1 et HIF2A, comme le facteur déterminant de ces variations de gravité des lésions cardiaques en fonction du moment de la journée. BMAL1 est une protéine fondamentale du rythme circadien, régulant des fonctions biologiques essentielles telles que les cycles veille-sommeil, le métabolisme et la libération d’hormones. De son côté, HIF2A aide le corps à s’adapter aux conditions d’hypoxie (faible taux d’oxygène) en stimulant la production de globules rouges, en favorisant la formation de nouveaux vaisseaux sanguins et en améliorant la survie cellulaire dans des environnements pauvres en oxygène.
Une crise cardiaque survient lorsque le flux sanguin vers le muscle cardiaque est interrompu, provoquant sa mort par manque d’oxygène. Les chercheurs ont découvert que l’interaction entre BMAL1 et HIF2A module la réaction des cellules cardiaques des souris face à ces faibles niveaux d’oxygène après un infarctus, influençant ainsi la réponse du cœur à la blessure.
L’étude préclinique a révélé que les crises cardiaques survenant aux alentours de 3 heures du matin entraînaient des dommages plus sévères, se traduisant par un infarctus de plus grande taille et un risque accru d’insuffisance cardiaque. À l’inverse, les crises survenant à 15 heures étaient moins graves, le cœur parvenant mieux à s’adapter à l’hypoxie et à favoriser une guérison efficace.
L’étude met également en lumière le rôle d’un gène spécifique, l’amphiréguline (AREG), qui est ciblé par les protéines BMAL1 et HIF2A. Ce gène joue un rôle crucial dans la détermination de l’étendue des lésions cardiaques au cours de la journée. En agissant sur les voies de signalisation BMAL1 et HIF2A-AREG par des médicaments, les chercheurs ont pu démontrer une protection cardiaque significative, particulièrement lorsque les traitements étaient administrés en phase avec le rythme circadien naturel du corps.
« Cette découverte ouvre de nouvelles pistes pour traiter les crises cardiaques en tenant compte du moment de l’administration du médicament », affirme le Dr Eltzschig, titulaire de la chaire universitaire distinguée John P. et Kathrine G. McGovern. « Nos résultats soulignent le potentiel de l’utilisation de médicaments ciblant ces protéines pour réduire la gravité des crises cardiaques lorsqu’ils sont administrés à des moments précis. De même, les patients subissant une chirurgie cardiaque pourraient bénéficier de tels médicaments, comme le vadadustat, un activateur du facteur inductible par l’hypoxie, administré avant l’intervention. »
L’équipe de recherche, qui comprenait Kuang-Lei Tsai, professeur adjoint, et Tao Li, chercheur postdoctoral et co-premier auteur, a utilisé la microscopie cryoélectronique à haute résolution pour visualiser les interactions structurelles détaillées entre BMAL1 et HIF2A. Ces travaux ont fourni la première preuve moléculaire directe de leur formation de complexe, offrant des informations essentielles pour le développement futur de médicaments ciblant le complexe BMAL1-HIF2A et des stratégies thérapeutiques innovantes.