Publié le 17 février 2026 à 17h11. L’industrie pharmaceutique explore une nouvelle voie thérapeutique en ciblant l’ARN, une molécule longtemps considérée comme inaccessible, ouvrant des perspectives prometteuses pour le traitement des maladies rares et du cancer.
- Les thérapies basées sur l’ARN, comme le Spinraza pour l’amyotrophie spinale et l’Onpattro pour l’amyloïdose héréditaire, ont déjà démontré leur efficacité et ont été approuvées par les autorités sanitaires.
- Les cibles protéiques traditionnelles étant de plus en plus saturées, les petites molécules ciblant l’ARN suscitent un intérêt croissant, offrant une alternative potentielle aux approches existantes.
- Des collaborations entre sociétés biotechnologiques et géants pharmaceutiques se multiplient, témoignant de l’engouement pour cette nouvelle approche thérapeutique.
Longtemps considérées comme la pierre angulaire du développement pharmaceutique, les petites molécules sont désormais confrontées à une nouvelle donne. Si les thérapies biologiques ont gagné en popularité, un regain d’intérêt pour les petites molécules émerge, visant une cible jusqu’alors jugée inatteignable : l’ARN humain. Cette molécule, longtemps éclipsée par les protéines, se révèle désormais être une cible thérapeutique prometteuse, notamment dans le traitement des maladies rares et de l’oncologie.
L’intérêt pour les thérapies basées sur l’ARN s’est considérablement accru ces dernières années. En 2016, le traitement par oligonucléotides antisens (ASO) Spinraza (nusinersen) d’Ionis Pharmaceuticals a obtenu l’approbation pour l’amyotrophie spinale (SMA). Puis, en 2018, Alnylam Pharmaceuticals a franchi une nouvelle étape avec l’approbation du premier traitement thérapeutique par interférence ARN (ARNi), Onpattro (patisiran). Plus récemment, en 2024, la découverte du microARN (miARN) et de son rôle dans la régulation des gènes a été récompensée par le prix Nobel de physiologie ou de médecine, soulignant l’importance fondamentale de cette molécule.
Selon Ken Tajiri, directeur de l’exploitation de xFOREST Therapeutics, une société biotechnologique basée à Kyoto, au Japon, les cibles protéiques traditionnelles sont de plus en plus saturées, ce qui stimule la recherche de nouvelles approches. Cependant, les thérapies basées sur l’ARN ont souvent été limitées par des problèmes d’administration, en raison de la taille et de l’hydrophilie de l’ARN, ainsi que de sa sensibilité à la dégradation. Les petites molécules ciblant l’ARN pourraient offrir une alternative intéressante, permettant une intervention au niveau de la transcription tout en bénéficiant des avantages d’une biodisponibilité orale et d’une production à grande échelle.
La découverte traditionnelle de médicaments à petites molécules repose sur l’identification de poches de liaison bien définies sur les protéines. Or, l’ARN, par sa nature dynamique et son instabilité thermodynamique relative, ne se prête pas facilement à cette approche. Néanmoins, les progrès dans la compréhension de la biologie structurale de l’ARN et le développement de techniques de criblage à haut débit ont permis d’identifier des interactions entre l’ARN et les petites molécules. Le défi majeur réside désormais dans l’amélioration de la sélectivité de ces molécules pour l’ARN ciblé, explique M. Tajiri.
L’intérêt croissant des grandes sociétés pharmaceutiques pour ce domaine se traduit par une série de partenariats avec des biotechnologies spécialisées dans les petites molécules modulatrices de l’ARN. En 2025, Merck KGaA a annoncé une collaboration avec Skyhawk Therapeutics, basée à Waltham, dans le Massachusetts, pour un accord potentiel de 2 milliards de dollars. Daiichi Sankyo s’est associé à Wayfinder Biosciences, basée à Seattle, dans l’État de Washington, afin d’utiliser sa plateforme de découverte de médicaments pour traiter les maladies neurodégénératives. Astellas Pharma a également révélé son intention de collaborer avec xFOREST pour exploiter sa plateforme de découverte de médicaments ciblant l’épissage de l’ARN.
Traction accrue pour les petites molécules ciblant l’ARN
Au-delà de sa collaboration avec Astellas, xFOREST a également établi des partenariats avec Daiichi Sankyo, Takeda Pharmaceutical, Otsuka Holdings et plusieurs autres sociétés pharmaceutiques européennes, selon M. Tajiri. L’intérêt de l’industrie est en constante augmentation, notamment de la part des entreprises étrangères, souligne-t-il. Ces collaborations peuvent prendre deux formes : le soutien à la découverte de médicaments ciblant l’ARN à partir de zéro, ou le développement de composés prometteurs issus des molécules identifiées par xFOREST. Les progrès du secteur ont été en partie stimulés par le succès du médicament oral Evrysdi (risdiplam) de Roche pour le traitement de l’amyotrophie spinale, qui a reçu l’approbation de la FDA en 2020.
Remix Therapeutics, basée à Watertown, dans le Massachusetts, a également conclu un accord avec Johnson & Johnson pour obtenir des droits exclusifs sur trois cibles spécifiques en immunologie et en oncologie, moyennant un paiement initial de 45 millions de dollars et des paiements supplémentaires pouvant dépasser 1 milliard de dollars.
« Les sociétés pharmaceutiques recherchent de nouvelles façons de répondre à un besoin médical non satisfait. »
Peter Smith, PDG de Remix Therapeutics
M. Smith souligne également un regain d’intérêt pour cette modalité thérapeutique, probablement dû aux résultats positifs du portefeuille de Remix. En janvier 2024, Remix a formé un partenariat avec Roche pour la découverte et le développement de petites molécules thérapeutiques modulant le traitement de l’ARN. Cet accord comprend un paiement initial de 30 millions de dollars et jusqu’à 1,12 milliard de dollars de paiements échelonnés et de redevances.
Plateformes de découverte de petites molécules ciblées sur l’ARN
Le domaine de l’ARN s’appuie fortement sur les sciences informatiques, explique Matthew Disney, professeur à l’Institut Herbert Wertheim UF Scripps pour l’innovation et la technologie biomédicales, à Jupiter, en Floride. L’intelligence artificielle (IA) a également le potentiel d’améliorer les approches informatiques et de devenir de plus en plus efficace à mesure que de plus grands ensembles de données de haute qualité sont générés. Cependant, l’IA n’est pas une solution miracle et la recherche doit se concentrer sur la manière dont les progrès technologiques peuvent se traduire par des avantages concrets pour les patients, précise M. Disney. Environ 1 % de l’ADN humain est transformé en protéines, tandis que 80 % sont convertis en ARN. « C’est la partie émergée de l’iceberg », souligne M. Disney, soulignant le rôle important de l’ARN non codant dans les maladies humaines. L’exploitation de l’ARN pourrait considérablement élargir la gamme de cibles médicamenteuses, mais leur identification reste un obstacle majeur.
Remix vise à surmonter cet obstacle en intégrant des tests de dépistage fonctionnels dans sa plateforme de découverte de médicaments REMaster, explique M. Smith. REMaster utilise l’apprentissage automatique pour identifier les sites d’exons d’ARNm ciblables dans sa base de données de transcriptome et évalue leurs effets sur l’expression des gènes et des protéines grâce à un criblage cellulaire à haut débit. Des informations uniques sur la chimie requise pour la liaison de l’ARN soutiennent le développement de la bibliothèque chimique exclusive de Remix, spécialement conçue pour les composés pouvant interagir avec les mécanismes de traitement de l’ARN, explique M. Smith.
Parallèlement, xFOREST exploite deux plateformes complémentaires pour la découverte de médicaments. MatrixFOREST identifie les poches de liaison au sein des structures d’ARN 3D, en utilisant à la fois des données biochimiques de laboratoire et des analyses basées sur des bases de données publiques. La plateforme SpliceVerse utilise la bioinformatique pour identifier les régions d’ARN sujettes à un mauvais épissage et donc susceptibles d’une modulation thérapeutique. En outre, la société a construit une bibliothèque de composés axée sur l’ARN, explorant des régions de l’espace chimique distinctes de celles des médicaments traditionnels ciblant les protéines, explique M. Tajiri.
Médicaments ciblant l’ARN en clinique
Le REM-422 de Remix fait l’objet de deux essais cliniques de phase I étudiant le carcinome adénoïde kystique (NCT06118086) et la leucémie myéloïde aiguë/syndromes myélodysplasiques (NCT06297941). Ce médicament réduit l’expression du facteur de transcription oncogène MYB. Le développement de médicaments ciblant directement les facteurs de transcription a largement échoué, explique M. Smith. REM-422 agit en se liant à un composant du spliceosome et en favorisant l’inclusion d’un exon contenant un codon de terminaison prématurée, ce qui entraîne la dégradation de l’ARNm de MYB par désintégration induite par le non-sens.
Le traitement de la maladie de Huntington de Skyhawk, SKY-0515, est étudié dans le cadre de l’étude de phase II/III FALCON-HD (NCT06873334), après que le traitement ait démontré une amélioration moyenne de l’échelle composite unifiée d’évaluation de la maladie de Huntington (cUHDRS) par rapport au départ chez les patients atteints de la maladie de Huntington dans un essai de phase I. Le modulateur d’épissage d’ARN à petites molécules SKY-0515 agit en réduisant les niveaux de protéine mutante HTT et de protéine de réparation de l’ADN PMS1, qui entraînent l’expansion des répétitions somatiques du CAG.
Les recherches précliniques menées par le laboratoire de M. Disney ont contribué à jeter les bases de la découverte de médicaments contre les maladies à expansion répétée d’ARN telles que la maladie de Huntington et la sclérose latérale amyotrophique (SLA). À l’aide de méthodes informatiques avancées, son groupe a conçu une petite molécule pour lier sélectivement des structures uniques formées lors de répétitions spécifiques de codons d’ARN, ce qui s’est avéré modifier la structure locale de la boucle interne de l’UU, limitant ainsi la liaison aux protéines et entraînant par la suite une dégradation par l’exosome d’ARN. Lorsque les ARN toxiques sont des facteurs clés de la maladie, ils abritent souvent des replis uniques et peuvent donc être particulièrement sensibles aux médicaments ciblant l’ARN, explique M. Disney.
Défis restants et orientations futures
M. Tajiri et M. Disney s’accordent à dire que la sélectivité et la sécurité des médicaments constituent les principaux obstacles au développement de médicaments à petites molécules ciblant l’ARN. Les propriétés dynamiques de l’ARN augmentent le risque d’effets non ciblés et de toxicité, ajoute M. Tajiri.
Pour relever ce défi, Remix a développé des structures de cristaux liés au ligand et d’ARN cryo-EM, qui, selon M. Smith, offrent une « lentille unique » sur la spécificité et la sélectivité des molécules. Pendant ce temps, xFOREST utilise une approche de profilage de sélectivité, dans laquelle la force de liaison de la molécule sur de nombreux ARN est évaluée.
Même si certaines techniques pourraient améliorer la spécificité des médicaments, la complexité scientifique et les caractéristiques chimiques uniques des molécules liant l’ARN pourraient en dissuader d’autres d’entrer dans ce domaine, explique M. Smith. Néanmoins, il souligne une prise de conscience et une volonté accrues dans ce domaine, soulignant l’étendue des opportunités et « l’espace permettant à plusieurs entreprises de réussir ».