PTGES3 apparaît comme un régulateur clé des récepteurs androgènes dans le cancer de la prostate

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Publié le 5 novembre 2025. Des scientifiques ont identifié une protéine jusqu’alors mal comprise, PTGES3, comme un acteur clé dans la progression du cancer de la prostate, ouvrant la voie à de nouvelles stratégies thérapeutiques contre les formes agressives et résistantes aux traitements actuels.

• Une protéine baptisée PTGES3, qui était jusqu’alors considérée comme un chaperon ou une enzyme, se révèle être un régulateur majeur du récepteur des androgènes, essentiel à la croissance des cellules cancéreuses de la prostate.
• Cette découverte, issue d’un criblage CRISPR à l’échelle du génome, a identifié PTGES3 comme une nouvelle cible thérapeutique potentielle pour les cancers de la prostate agressifs résistant aux thérapies hormonales.
• L’étude suggère que PTGES3 pourrait ne pas agir comme une enzyme, comme on le pensait, mais plutôt comme un co-chaperon et un cofacteur nucléaire, stabilisant le récepteur des androgènes et favorisant ainsi l’expression des gènes liés au cancer.

Une avancée significative dans la compréhension du cancer de la prostate vient d’être révélée grâce aux travaux conjoints de chercheurs de l’Arc Institute, de l’UCSF et du Fred Hutchinson Cancer Center. Leur étude, publiée dans la revue Nature Genetics, met en lumière le rôle inattendu de la protéine PTGES3, historiquement classée comme la troisième prostaglandine E synthase. En utilisant une technologie innovante de marquage fluorescent permettant de suivre en temps réel les niveaux du récepteur des androgènes, une protéine cruciale dans le développement et la progression du cancer de la prostate, les scientifiques ont pu mener des criblages CRISPR à l’échelle du génome. Cette approche a permis d’identifier les gènes indispensables au maintien de ce récepteur dans les cellules cancéreuses agressives.

Au cours de leurs expérimentations, l’équipe a systématiquement inactivé des gènes pour observer l’impact sur la présence de la protéine brillante du récepteur des androgènes. Si des régulateurs connus tels que HOXB13 et GATA2 ont été confirmés, validant ainsi la méthodologie, la protéine PTGES3 a émergé comme un acteur surprise. Son influence remarquable sur les niveaux du récepteur des androgènes, et le fait qu’elle soit la seule des trois synthétases de prostaglandines à avoir un tel effet, a conduit les chercheurs à reconsidérer sa fonction biologique.

« Notre étude illustre la puissance des approches CRISPR pour adopter une approche quantitative impartiale afin de découvrir quelque chose de nouveau sur une protéine bien étudiée. Nous étions initialement intéressés à identifier les enzymes qui pourraient réguler la biologie des récepteurs aux androgènes parce qu’elles sont médicamentables, mais nous avons fini par obtenir PTGES3, une protéine qui, autant que nous sachions, n’est pas une enzyme et a eu un effet profond sur le récepteur des androgènes. »

Luke Gilbert, auteur principal, chercheur principal de l’Arc Institute et professeur agrégé d’urologie, faculté de médecine de l’UCSF

L’analyse des données de patients a renforcé ces conclusions : une expression accrue de PTGES3 est associée à de moins bons pronostics chez les individus traités par hormonothérapie. De plus, des études menées sur des modèles murins ont démontré que la suppression de PTGES3 freine la croissance tumorale et diminue les niveaux de récepteurs des androgènes, confirmant son potentiel en tant que cible thérapeutique.

Les chercheurs ont ainsi élucidé que PTGES3 agit via deux mécanismes distincts dans les cellules cancéreuses. Premièrement, elle sert de co-chaperon, contribuant à la stabilité du récepteur des androgènes dans le cytoplasme. Deuxièmement, elle fonctionne comme un cofacteur nucléaire, facilitant la liaison du récepteur des androgènes à l’ADN et l’activation de ses gènes cibles. Ces découvertes prouvent que la croissance tumorale, bien qu’initialement stimulée par le récepteur des androgènes, peut être soutenue, voire entièrement dépendante, de l’assistance de PTGES3.

« Les tentatives précédentes visant à moduler la fonction des facteurs de transcription à des fins thérapeutiques se sont concentrées sur les domaines de liaison à l’ADN et les domaines d’activation de la transcription. En revanche, le ciblage des régulateurs de la stabilité des facteurs de transcription a reçu moins d’attention », explique Haolong Li, premier auteur de l’étude, qui a mené les travaux à l’UCSF et est actuellement professeur adjoint à Fred Hutch. « Notre étude pourrait servir de modèle pour comprendre d’autres facteurs de transcription importants dans différents types de cancer d’origine hormonale. À l’avenir, plus de 20 facteurs de transcription dans la recherche en oncologie pourraient bénéficier de cette approche. »

L’équipe de recherche se consacre désormais à l’élucidation des détails structurels de l’interaction entre PTGES3 et le récepteur des androgènes. L’objectif à plus long terme est de développer des thérapies innovantes ciblant spécifiquement cette interaction, potentiellement en utilisant des stratégies de dégradation des protéines qui ont déjà montré des résultats prometteurs en essais cliniques.

Felix Feng, un autre auteur principal de l’étude, professeur à l’UCSF, est décédé en décembre dernier. « Félix nous manque énormément et nous espérons que ce travail fait partie de son héritage », a déclaré Luke Gilbert.

Ces recherches ont été soutenues par plusieurs institutions prestigieuses, dont les National Institutes of Health, la Prostate Cancer Foundation, le programme de recherche sur le cancer de la prostate du ministère de la Défense, l’Institut médical Howard Hughes, le Conseil suédois de la recherche, l’Initiative UCSF Benioff pour la recherche sur le cancer de la prostate et l’Arc Institute. Des demandes de brevets ont été déposées concernant le ciblage de PTGES3.