Une avancée majeure dans le traitement des maladies du sang : des chercheurs de Stanford Medicine ont développé une nouvelle thérapie par anticorps qui promet de révolutionner la greffe de cellules souches, rendant cette procédure vitale plus sûre et plus accessible, notamment pour les patients atteints de maladies génétiques rares comme l’anémie de Fanconi.
Cette approche novatrice, issue d’un essai clinique de phase 1, permettrait de préparer les patients à une greffe de cellules souches sans recourir à la chimiothérapie ou à la radiothérapie, des traitements conventionnels lourds et toxiques. L’étude s’est initialement focalisée sur des patients souffrant d’anémie de Fanconi, une affection héréditaire rendant les greffes de cellules souches particulièrement risquées. L’espoir est désormais que cette méthode puisse s’étendre à d’autres pathologies génétiques nécessitant ce type d’intervention.
« Nous avons réussi à traiter ces patients extrêmement fragiles grâce à un protocole innovant qui réduit considérablement la toxicité de la greffe de cellules souches », explique Agnieszka Czechowicz, MD, PhD, professeure adjointe de pédiatrie et co-auteure principale de l’étude. « Nous avons pu nous passer de la radiothérapie et du busulfan, une chimiothérapie génotoxique, avec des résultats exceptionnels. »
Les résultats, publiés dans la revue Nature Medicine, rapportent le succès des greffes chez trois enfants atteints d’anémie de Fanconi. Ces jeunes patients, suivis depuis deux ans, se portent aujourd’hui bien. Rajni Agarwal, MD, professeure de transplantation de cellules souches pédiatriques et co-auteure principale, souligne l’importance de cette avancée : « Sans une greffe en temps opportun, les patients atteints d’anémie de Fanconi ne peuvent pas produire de sang et risquent de mourir d’hémorragies ou d’infections. Cet essai représente une approche inédite pour aider ces individus particulièrement vulnérables. »
Des anticorps pour remplacer les traitements lourds
Avant une greffe de cellules souches, qui vise à remplacer la moelle osseuse défaillante par celle d’un donneur sain, il est essentiel d’éliminer les cellules souches hématopoïétiques du patient. Traditionnellement, cette étape implique la radiothérapie ou la chimiothérapie. Dans le cadre de cette nouvelle thérapie, les patients ont reçu un anticorps ciblant le CD117, une protéine présente à la surface des cellules souches hématopoïétiques. Cet anticorps, baptisé briquilimab, a permis d’éliminer ces cellules en toute sécurité, sans les effets secondaires délétères des traitements de conditionnement classiques.
Ce succès s’inscrit dans la continuité de recherches menées depuis des décennies à Stanford pour améliorer la sécurité et l’accessibilité des greffes de cellules souches. Dès 2004, Agnieszka Czechowicz, alors étudiante, avait démontré, en collaboration avec Irving Weissman, MD, que le blocage du CD117 par anticorps pouvait éliminer les cellules souches chez la souris sans recourir aux traitements conventionnels. Ces travaux ont ensuite conduit à l’identification d’une version adaptée à l’usage clinique humain, ouvrant la voie à l’essai actuel.
Résoudre le défi du jumelage des donneurs
L’essai clinique a également abordé un autre obstacle majeur : la pénurie de donneurs parfaitement compatibles. Auparavant, près de 40 % des patients ne pouvaient bénéficier d’une greffe faute de donneur adéquat. Pour pallier cette difficulté, les chercheurs ont modifié la moelle osseuse du donneur avant la transplantation. En enrichissant celle-ci en cellules CD34+ (les cellules souches hématopoïétiques du donneur) et en éliminant les lymphocytes T alpha/bêta – des cellules immunitaires susceptibles de provoquer la redoutable maladie du greffon contre l’hôte – cette méthode, mise au point par Alice Bertaina, MD, PhD, permet désormais des greffes sûres même avec des donneurs à compatibilité partielle, y compris des parents.
« Nous élargissons considérablement les possibilités de donneurs pour la transplantation de cellules souches, afin que chaque patient qui en a besoin puisse en recevoir une », se réjouit Rajni Agarwal.
Ryder, un exemple de rétablissement
Le premier enfant à bénéficier de ce nouveau traitement fut Ryder Baker, âgé de 11 ans et originaire du Texas. La greffe a eu lieu à l’hôpital pour enfants Lucile Packard de Stanford début 2022. Aujourd’hui, Ryder mène une vie épanouie. Sa mère, Andrea Reiley, témoigne : « Il était si fatigué, il n’avait aucune endurance. C’est une tout autre personne maintenant. » Elle ajoute que l’anémie de Fanconi de son fils « ne le freine plus comme avant ».
Ryder a repris des forces, a terminé sa cinquième année scolaire, pratique des sports et a même été récompensé pour son esprit sportif.
Un espoir pour de nombreux patients
Les chercheurs espèrent que l’histoire de Ryder ne sera que la première d’une longue série. « Les greffes de moelle osseuse ou de cellules souches sont principalement utilisées pour les cancers du sang, où la moelle osseuse est envahie par des cellules malignes et où les patients n’ont pas d’autres alternatives », explique Agnieszka Czechowicz. « Mais à mesure que nous améliorons ces greffes et les rendons plus sûres, nous pouvons les étendre à un plus grand nombre de patients, y compris ceux souffrant de nombreuses autres maladies. »
Comprendre l’anémie de Fanconi
L’anémie de Fanconi est une maladie génétique qui altère la capacité de l’organisme à réparer les dommages de l’ADN, perturbant ainsi la production de cellules sanguines essentielles telles que les globules rouges, les globules blancs et les plaquettes. Les enfants atteints de cette maladie souffrent fréquemment de fatigue, d’un retard de croissance, d’infections répétées et d’une tendance aux ecchymoses ou aux saignements excessifs. Sans traitement, environ 80 % des personnes atteintes développent une insuffisance médullaire progressive avant l’âge de 12 ans, une condition potentiellement mortelle. Si la greffe de cellules souches peut prévenir cette défaillance, les traitements préparatoires de chimiothérapie ou de radiothérapie exposent à des complications graves, voire à un risque accru de cancer secondaire.
« Actuellement, la quasi-totalité de ces patients développent un cancer secondaire avant l’âge de 40 ans », constate Agnieszka Czechowicz. L’équipe espère que leur nouvelle approche basée sur les anticorps réduira significativement ce risque.
Des résultats encourageants chez les premiers patients
Les trois participants à l’essai, âgés de moins de 10 ans, présentaient différentes formes génétiques de l’anémie de Fanconi. Chacun a reçu une dose intraveineuse de l’anticorps 12 jours avant sa greffe, suivie d’un traitement immunosuppresseur standard, mais sans busulfan ni radiothérapie. Les cellules souches provenaient d’un parent et avaient été traitées pour éliminer les cellules immunitaires potentiellement nocives. En deux semaines, les nouvelles cellules souches se sont intégrées dans la moelle osseuse des patients. Aucun rejet de greffe n’a été observé, et un mois après l’intervention, les cellules du donneur avaient presque entièrement remplacé celles des receveurs. L’objectif initial de 1 % de cellules donneuses a été largement dépassé, atteignant près de 100 % de chimérisme des cellules du donneur deux ans plus tard.
« Nous avons été surpris par l’efficacité de cette approche », confie Agnieszka Czechowicz. « Nous étions optimistes, mais on ne sait jamais vraiment quand on essaie un nouveau protocole. »
La vie après la transplantation
Malgré un protocole plus sûr, les transplantations restent éprouvantes. Ryder a passé plus d’un mois à l’hôpital, connaissant une fatigue temporaire, des nausées et une perte de cheveux. « C’était déchirant de le voir traverser ces épreuves », confie sa mère. « Je préférerais les vivre à sa place. » Depuis sa guérison, Ryder a pris du poids, grandi, et est beaucoup moins sujet aux maladies. Sa mère se félicite de ne plus avoir à s’inquiéter constamment de sa santé.
Elle rappelle à son fils que son expérience, en tant que premier patient traité, a ouvert la voie à d’autres : « Je pense qu’il en est fier aussi. »
Prochaines étapes de la recherche à Stanford
Après plus de 30 ans d’utilisation des méthodes traditionnelles, Rajni Agarwal se montre enthousiaste à l’idée de proposer cette option moins toxique aux familles. « Quand j’en parle, les yeux des familles s’illuminent à l’idée d’éviter les radiations et la chimiotoxicité », observe-t-elle.
L’équipe de Stanford mène actuellement un essai de phase 2 sur un plus grand nombre d’enfants atteints d’anémie de Fanconi. Ils envisagent également d’explorer l’application de cette approche par anticorps à d’autres syndromes rares d’insuffisance médullaire, tels que l’anémie de Diamond-Blackfan. Bien que les patients atteints de cancer continueront majoritairement à nécessiter une chimiothérapie ou une radiothérapie pour éliminer les cellules tumorales, les chercheurs étudient si cet anticorps pourrait également bénéficier aux patients âgés qui ne tolèrent pas les traitements de conditionnement classiques. « Cette population est souvent défavorisée », souligne Rajni Agarwal. « Cette approche pourrait leur permettre de recevoir une greffe avec moins d’intensité. » L’équipe travaille par ailleurs au développement de traitements par anticorps de nouvelle génération pour affiner encore davantage les résultats thérapeutiques.
Outre Agnieszka Czechowicz, Rajni Agarwal et Alice Bertaina, Matthew Porteus, MD, PhD, a également contribué en tant que co-auteur principal. Des chercheurs de l’Université de Californie à San Francisco, de l’École de médecine Kaiser Permanente Bernard J. Tyson, de l’Hôpital de recherche pour enfants St. Jude, du Centre de lutte contre le cancer Memorial Sloan Kettering et de Jasper Therapeutics Inc. ont également participé à cette étude.
La recherche a bénéficié du soutien de donateurs anonymes, du California Institute of Regenerative Medicine et de la Fanconi Cancer Foundation. Jasper Therapeutics a fourni l’anticorps briquilimab, et le programme d’essais cliniques de Stanford a soutenu la mise en œuvre de l’étude.