Publié le 2025-10-17 15:21:00. Une nouvelle étude analyse la transposabilité des résultats d’essais cliniques sur les traitements du diabète de type 2 (DT2) vers des populations du monde réel. Les chercheurs ont combiné des données issues d’essais contrôlés randomisés (ECR) majeurs avec des informations issues d’études observationnelles pour mieux cerner les bénéfices thérapeutiques.
- Les données des études LEADER (liraglutide) et SUSTAIN-6 (sémaglutide) ont été fusionnées avec celles de l’étude observationnelle DARWIN-T2D.
- Une méthode de pondération a été employée pour estimer l’effet des médicaments GLP-1RA sur une population cible représentative.
- L’étude a également cherché à identifier des sous-groupes de patients diabétiques susceptibles de bénéficier davantage de ces traitements.
La recherche s’est appuyée sur des données individuelles de patients issues de deux essais cliniques cardiovasculaires (CVOT) majeurs, LEADER et SUSTAIN-6, ainsi que sur l’étude du monde réel (RWS) DARWIN-T2D. Après avoir éliminé les cas incomplets dans l’étude DARWIN-T2D, les chercheurs ont procédé à une combinaison des jeux de données. L’objectif était de modéliser les interactions entre les différentes variables et d’attribuer des poids appropriés aux participants des études LEADER et SUSTAIN-6. Des méthodes statistiques paramétriques et bayésiennes ont été utilisées pour déterminer ces poids, permettant ainsi de transposer les effets thérapeutiques observés dans les ECR à la population cible de l’étude du monde réel.
Par la suite, une évaluation approfondie a été menée pour mesurer la transférabilité globale des résultats des CVOT à la population étudiée. L’équipe de recherche s’est également attachée à identifier des sous-groupes au sein de l’étude DARWIN-T2D qui présenteraient un bénéfice accru avec les traitements agonistes du récepteur du GLP-1 (GLP-1RA). Pour ce faire, les données des études LEADER et SUSTAIN-6 ont été combinées. Une approche d’apprentissage automatique a été mise en œuvre pour déceler les facteurs modifiant la réponse au traitement, particulièrement en ce qui concerne le risque d’événements cardiovasculaires majeurs (MACE). Ces découvertes ont ensuite été validées sur un ensemble de données distinct et appliquées à la population de DARWIN-T2D pour estimer la proportion d’individus atteints de DT2 au sein de chaque sous-groupe identifié.
Les essais LEADER et SUSTAIN-6 ont initialement inclus des patients diabétiques de type 2 (DT2) âgés de 50 ans et plus, présentant une maladie cardiovasculaire avérée, ou âgés de 60 ans et plus avec au moins un facteur de risque cardiovasculaire supplémentaire. Après filtrage des données manquantes, l’analyse a porté sur 8 758 patients issus de LEADER et 3 227 de SUSTAIN-6.
Quant à l’étude DARWIN-T2D, il s’agit d’une étude rétrospective multicentrique menée dans 46 cliniques spécialisées en diabétologie en Italie. Elle a recueilli des données transversales sur environ 281 000 patients atteints de DT2, âgés de 18 ans ou plus, lors de leur dernière consultation entre 2015 et 2016. Ces données représentent approximativement 20 % de la population totale de patients diabétiques fréquentant ces centres spécialisés en Italie, sachant qu’à l’époque, seuls ces centres étaient autorisés à prescrire des GLP-1RA. Les informations collectées portaient sur les données démographiques, anthropométriques, les facteurs de risque, les paramètres biologiques, les complications et les traitements. Après l’exclusion des participants dont les données étaient incomplètes, 72 736 patients ont été inclus dans cette analyse. L’étude s’est déroulée dans le respect des principes de la Déclaration d’Helsinki et a reçu l’approbation des comités d’éthique compétents. Le consentement éclairé des patients a été levé conformément à la réglementation nationale sur les études rétrospectives utilisant des données anonymisées.
Une validation externe de la réponse cardiovasculaire aux GLP-1RA dans différents sous-groupes a été effectuée en utilisant la base de données administrative des réclamations de santé de la région de Vénétie. Cette validation s’est appuyée sur deux études antérieures du même groupe de recherche, évaluant l’efficacité cardiovasculaire des GLP-1RA comparativement aux inhibiteurs de la DPP-4 (DPP-4i) ou à l’insuline basale, des comparateurs considérés comme neutres sur le critère MACE. Le système d’échange d’informations sur la santé, couvrant une population d’environ 5 millions d’habitants (dont 330 193 diabétiques), a permis d’identifier les nouveaux utilisateurs de GLP-1RA, de DPP-4i ou d’insulines basales entre 2011 et 2018. Une approche de pseudo-randomisation a été développée en utilisant plusieurs variables cliniques pour créer deux cohortes appariées par score de propension (PSM) de nouveaux utilisateurs de GLP-1RA ou de comparateurs actifs.
Le critère d’évaluation principal de l’étude était la survenue du premier événement MACE à 3 points (3P-MACE), défini comme une combinaison d’infarctus du myocarde non fatal, d’accident vasculaire cérébral et de mortalité cardiovasculaire, conformément aux protocoles des études LEADER et SUSTAIN-6. Dans la cohorte longitudinale du monde réel, en l’absence d’informations détaillées sur les causes de décès, une version modifiée du 3P-MACE a été utilisée, incluant la mortalité toutes causes confondues. Cette adaptation repose sur l’hypothèse que la mortalité cardiovasculaire représente environ 70 % de la mortalité globale chez les patients atteints de DT2.
Afin de vérifier la validité des estimations d’efficacité du traitement obtenues en essais cliniques dans le contexte du monde réel, des analyses de régression de Cox à risques proportionnels pondérés ont été appliquées, en utilisant les probabilités inverses des poids d’échantillonnage, conformément à la méthodologie proposée par Westreich.
Pour identifier les sous-groupes de patients présentant des réponses différenciées au traitement, un ensemble de formation a été constitué en sélectionnant aléatoirement 70 % des participants de LEADER et 70 % de SUSTAIN-6. Les 30 % restants de chaque essai ont constitué l’ensemble de test. Le cadre statistique PRISM (Patient Response Identifiers for Stratified Medicine) a été employé, avec un algorithme d’apprentissage automatique (ML) par défaut pour les résultats de survie. Ce cadre comprend plusieurs étapes, notamment la dérivation d’un modèle de risque multivarié et l’application d’une modélisation d’interaction pour identifier les principaux facteurs modulant le bénéfice du traitement, sélectionnés par régression régularisée (elastic net). L’impact clinique global du traitement a été évalué sur l’ensemble combiné LEADER + SUSTAIN-6, en incluant une covariable pour identifier les essais. Des analyses de sensibilité ont été menées pour tenir compte des déséquilibres de randomisation potentiels au sein de chaque sous-groupe. La probabilité de survie prédite et le nombre de sujets à traiter (NNT) basés sur la réduction du risque absolu ont été estimés.
Les variables analysées pour évaluer la transférabilité et l’hétérogénéité de la réponse au traitement comprenaient l’âge, le sexe, l’indice de masse corporelle (IMC), la durée du diabète, le taux d’HbA1c initial, les antécédents de maladie cardiovasculaire, d’insuffisance cardiaque (IC), d’infarctus du myocarde (IM) et d’accident vasculaire cérébral, l’hypertension, la maladie artérielle périphérique, le débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et les médicaments associés (metformine, sulfamides hypoglycémiants, thiazolidinediones, inhibiteurs de la DPP-4, antagonistes du système rénine-angiotensine (SRA), inhibiteurs calciques, bêta-bloquants, diurétiques, traitements antiplaquettaires et statines). Le rapport albumine/créatinine urinaire (UACR) a été utilisé dans les analyses spécifiques à l’étude LEADER, mais pas dans SUSTAIN-6 en raison d’un taux de données manquantes élevé (18 %).
La validation externe a suivi une approche similaire, combinant les populations des études originales. L’équilibre entre les nouveaux utilisateurs de GLP-1RA et les comparateurs (DPP-4i ou insuline basale) a été obtenu par appariement sur score de propension (PSM), en utilisant la méthode du voisin le plus proche et la distance logit. Le score de propension a été estimé à partir d’une série de variables cliniques et démographiques. Le PSM a été construit en deux étapes, comparant les GLP-1RA aux DPP-4i, puis les GLP-1RA aux insulines basales. L’équilibre a été évalué par la différence moyenne standardisée (DMS), un bon équilibre étant défini par une DMS inférieure à 0,10. L’association entre l’utilisation de GLP-1RA et le 3P-MACE a été analysée à l’aide de modèles de régression de Cox. Dans les analyses de sous-groupes, l’équilibre a été vérifié et le modèle principal ajusté pour les variables présentant un déséquilibre significatif entre les strates. L’ARR et le NNT ont été estimés de manière similaire aux CVOT.
Les variables continues ont été décrites par leur moyenne et leur écart-type (SD). Les variables catégorielles ont été présentées sous forme de fréquences et de pourcentages. Les différences entre les groupes pour chaque variable ont été analysées à l’aide du test t ou du chi carré, respectivement. Les enregistrements comportant au moins une donnée manquante ont été exclus de l’analyse selon un scénario de cas complet. Le seuil de signification statistique a été fixé à 0,05, sauf indication contraire. Toutes les analyses ont été réalisées à l’aide de R version 4.2.1 et SAS v 9.4.