Publié le 16 octobre 2025. Une étude préliminaire sur le toripalimab-tpzi (Loqtorzi) combiné à une chimioradiothérapie concomitante (CCRT) chez des patientes atteintes d’un cancer du col de l’utérus localement avancé a révélé un taux de réponse exceptionnel de 100 %. Cependant, l’augmentation des effets indésirables, notamment ceux d’origine immunitaire, soulève des questions quant à son utilisation à grande échelle.
- L’essai de phase 1b a rapporté un taux de réponse globale (ORR) de 100 % chez les patientes traitées par toripalimab et CCRT.
- La majorité des patientes ont atteint une réponse complète (RC) dans les trois mois suivant le traitement.
- Des effets indésirables graves liés au traitement (TRAE) ont été observés chez 80 % des participantes, y compris un cas fatal d’histiocytose hémophagocytaire d’origine immunitaire (HLH).
Les résultats d’un essai de phase 1b, publiés dans la revue BMC Cancer, indiquent que l’ajout du toripalimab-tpzi (Loqtorzi) à une chimioradiothérapie concomitante (CCRT) a permis d’obtenir une réponse complète chez la quasi-totalité des patientes (96 %) souffrant d’un cancer du col de l’utérus localement avancé. Après un suivi médian de 27,3 mois, l’essai, qui a inclus 30 patientes, a mis en évidence un taux de réponse globale (ORR) de 100 %. Les réponses ont été rapides, le délai médian de réponse étant de seulement 0,9 mois, et durables, avec une durée médiane de réponse de 25,7 mois.
Si ces chiffres sont prometteurs, l’étude souligne également des préoccupations importantes concernant la sécurité. La quasi-totalité des patientes (toutes, soit 100 %) ont présenté au moins un effet indésirable lié au traitement (TRAE). Plus inquiétant encore, 80 % d’entre elles ont subi des TRAE de grade 3 ou plus. Les effets indésirables d’origine immunitaire (irAE) ont touché 37 % des patientes, bien que la plupart aient été de grade 1 ou 2. Néanmoins, un cas de HLH d’origine immunitaire, une complication rare mais potentiellement mortelle, a été fatal pour une patiente (3 % des cas).
Les auteurs de l’étude, menée par le Dr Ping Jiang du Troisième Hôpital de l’Université de Pékin, concluent dans leurs publications que si le toripalimab associé au CCRT montre une activité antitumorale significative, le taux élevé d’irAE, y compris le cas de HLH mortel et l’incidence d’effets secondaires tardifs liés aux radiations (rAE), nécessite une évaluation approfondie. Ils soulignent la nécessité d’une sélection rigoureuse des patientes, de l’optimisation des protocoles de traitement et de l’inclusion de groupes témoins dans les futures recherches pour établir clairement le rapport bénéfice-risque.
Contexte de l’étude sur le toripalimab et le CCRT dans le cancer du col de l’utérus localement avancé
Alors que des études antérieures, comme l’essai KEYNOTE-826, ont validé l’ajout d’immunothérapies aux traitements conventionnels pour le cancer du col de l’utérus persistant, récidivant ou métastatique, les données concernant l’association d’inhibiteurs de points de contrôle immunitaires et de la CCRT pour les stades localement avancés restent mitigées. L’essai KEYNOTE-A18 avait montré des bénéfices en termes de survie sans progression (SSP) et de survie globale (SG) avec l’ajout du pembrolizumab au CCRT. À l’inverse, l’essai CALLA n’a pas démontré de bénéfice significatif en SSP pour le durvalumab associé au CCRT par rapport au CCRT seul.
Dans ce contexte, les chercheurs de l’essai de phase 1b en Chine ont donc cherché à évaluer plus précisément l’innocuité et l’efficacité du toripalimab en combinaison avec le CCRT dans cette population spécifique de patientes.
Conception de l’essai de phase 1b
Cet essai monocentrique de phase 1b a inclus des femmes âgées de 18 à 75 ans, diagnostiquées avec un cancer du col de l’utérus de stade IB3 à IVA, confirmé histologiquement et positif au virus du papillome humain (VPH), selon les critères FIGO 2018. Les participantes devaient présenter au moins une lésion mesurable à l’IRM, un indice de performance ECOG de 0 à 2, une espérance de vie d’au moins trois mois et une fonction organique et médullaire adéquate.
Le protocole de traitement comprenait une radiothérapie pelvienne externe (EBRT) de 50,4 Gy répartis en 28 fractions, avec un boost simultané de 10 Gy en 5 fractions pour les ganglions lymphatiques positifs. Une curiethérapie à haut débit de dose (HDR) était administrée en complément, avec une dose totale variant de 30 à 36 Gy en 5 ou 6 fractions, un mois après le début de l’EBRT. Parallèlement à l’EBRT, les patientes recevaient du cisplatine (40 mg/m²) une fois par semaine pendant 4 à 6 semaines. Le toripalimab était administré à la dose de 240 mg toutes les deux semaines, pour un total de 4 doses. Après le CCRT, un traitement de consolidation avec paclitaxel (260 mg/m²) et cisplatine (40 mg/m²) était dispensé sur 2 à 4 cycles, selon l’indication.
En cas de maladie locale résiduelle détectée par IRM pelvienne un mois après le traitement, une chimiothérapie de consolidation était initiée. Les patientes atteignant une réponse complète à l’IRM recevaient 5 fractions de curiethérapie intracavitaire, tandis que celles présentant une maladie résiduelle recevaient 6 fractions. Les traitements étaient interrompus en cas de toxicité inacceptable, de grossesse, de progression de la maladie ou de demande de retrait de consentement. Aucune modification de dose n’était autorisée.
Le critère d’évaluation principal de l’essai était l’incidence et la gravité des effets indésirables (EI) survenant pendant le traitement et jusqu’à trois mois après. Les critères secondaires comprenaient l’ORR et la SSP à 3 mois.
Les 30 patientes incluses avaient un âge médian de 58,5 ans (variant de 23 à 71 ans). La majorité (97 %) était d’origine ethnique chinoise Han, 77 % étaient ménopausées, 83 % avaient un indice ECOG de 1, 93 % présentaient un carcinome épidermoïde, 53 % avaient un statut ganglionnaire N1 et 83 % une tumeur de 5 cm ou moins.
Données d’efficacité et d’innocuité supplémentaires
Au cours de l’étude, quatre patientes ont présenté une récidive. Outre celle avec une réponse partielle initiale et une récidive paramétrique, trois patientes ayant obtenu une réponse complète ont développé des métastases à distance. Les délais de récidive variaient de 9,2 à 38,8 mois. La survie sans progression (SSP) médiane n’a pas été atteinte, avec un taux de SSP à 2 ans de 90 % (IC à 95 %, 72,2 % – 96,7 %). Le taux de survie sans récidive locale à 2 ans s’élevait à 96,7 % (IC à 95 %, 78,6 % – 99,5 %).
Concernant l’innocuité, les TRAE les plus fréquents, indépendamment de leur grade, étaient la leucopénie (100 %), l’anémie (100 %) et les nausées (90 %). Les TRAE de grade 3 ou plus comprenaient principalement la leucopénie (63 %), la lymphopénie (37 %) et l’anémie (27 %). Aucun TRAE n’a entraîné d’interruption ou d’arrêt du traitement, de retrait de l’étude ou de décès, à l’exception du cas de HLH d’origine immunitaire.
Les effets indésirables précoces les plus courants comprenaient la rectite (23 %), la cystite (17 %), les saignements vaginaux (17 %), la dermatite (13,3 %) et les réactions muqueuses (10 %). Parmi les effets indésirables tardifs, on retrouvait des saignements rectaux (53,3 % au grade 2), une hématurie (10 % au grade 2) et une neuropathie sensitive périphérique (13,3 % au grade 1).
Les irAE de grade 1/2 comprenaient la chromatose (17 %), les éruptions cutanées (7 %), le prurit (7 %), l’hypothyroïdie (7 %) et l’insuffisance surrénalienne (7 %).
Références
- Jiang P, Wei S, Li C et al. Safety and efficacy of toripalimab combined with concurrent chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer: a single-arm, phase Ib trial. BMC Cancer. 2025;25(1):1566. DOI: 10.1186/s12885-025-15059-y
- Colombo N, Dubot C, Lorusso D et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021;385(20):1856-1867. DOI: 10.1056/NEJMoa2112435
- Lorusso D, Xiang Y, Hasegawa K et al. Pembrolizumab or placebo with chemoradiotherapy followed by pembrolizumab or placebo for newly diagnosed, high-risk, locally advanced cervical cancer (ENGOT-cx11/GOG-3047/KEYNOTE-A18): a randomised, double-blind, phase 3 clinical trial. Lancet. 2024;403(10434):1341-1350. DOI: 10.1016/S0140-6736(24)00317-9
- Monk BJ, Toita T, Wu X et al. Durvalumab versus placebo with chemoradiotherapy for locally advanced cervical cancer (CALLA): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2023;24(12):1334-1348. DOI: 10.1016/S1470-2045(23)00479-5