Une avancée thérapeutique prometteuse émerge pour les personnes souffrant de troubles liés à la consommation d’alcool (AUD), une condition complexe affectant environ 400 millions d’individus dans le monde. Des recherches précliniques menées par des scientifiques de Scripps Research suggèrent qu’un médicament déjà homologué par la FDA, l’aprémilast, pourrait offrir une double action : réduire la consommation d’alcool et soulager la douleur, deux symptômes souvent intimement liés dans le cadre des AUD.
Publiés le 22 avril 2025 dans la revue *JCI Insight*, les résultats de cette étude révèlent que l’aprémilast, un inhibiteur de la phosphodiestérase-4 (PDE4) agissant sur l’inflammation, pourrait bien être repositionné comme un traitement à double effet. Particulièrement pertinent pour les individus qui expérimentent des douleurs pendant et après avoir consommé de l’alcool, ce médicament pourrait offrir une nouvelle voie thérapeutique.
La douleur chronique est reconnue comme un facteur majeur de rechute chez les personnes atteintes d’AUD, mais elle reste trop souvent négligée dans les approches thérapeutiques actuelles. De plus, beaucoup de ces patients souffrent d’allodynie mécanique, une hypersensibilité où même un contact léger est perçu comme douloureux. Cette sensibilité peut persister même durant les périodes d’abstinence, alimentant ainsi le cycle de consommation et de rechute.
« Nos découvertes mettent en lumière le potentiel thérapeutique de l’aprémilast pour diminuer à la fois la consommation d’alcool et l’allodynie mécanique en cas d’abstinence prolongée. Ces éléments sont cruciaux dans la compréhension de la consommation excessive d’alcool et de la psychopathologie associée aux AUD », explique Marisa Roberto, professeure de neurosciences à Scripps Research et auteure principale de l’étude.
Actuellement prescrit pour le traitement du psoriasis et du rhumatisme psoriasique, l’aprémilast avait déjà démontré sa capacité à réduire la consommation d’alcool chez des modèles murins et chez l’homme. Cette nouvelle recherche va plus loin en explorant si le médicament peut également atténuer la douleur associée à l’exposition à l’alcool.
Pour mener à bien cette investigation, les chercheurs ont administré de l’aprémilast à des rats, qu’ils soient génétiquement prédisposés à une forte consommation d’alcool ou issus d’une souche standard. Comparés à des groupes sous placebo, les rats ayant reçu de l’aprémilast ont montré une réduction significative de leur consommation d’alcool, et ce, indépendamment de leur prédisposition génétique ou de leur sexe biologique. L’aprémilast a également permis de diminuer la sensibilité à la douleur, tant immédiatement après la consommation d’alcool que pendant les périodes d’abstinence allant de 24 heures à quatre semaines.
« Cependant, nous avons observé des différences dans l’efficacité de la réduction entre les mâles et les femelles, ainsi qu’entre les différentes souches, selon les moments d’observation », précise Bryan Cruz, chercheur postdoctoral à Scripps Research et premier auteur de l’étude. « Par exemple, les effets analgésiques de l’aprémilast n’ont pas été constatés chez certains rats mâles, ce qui souligne l’importance de prendre en compte le sexe biologique dans les futures recherches. »
Dans d’autres expériences, l’aprémilast a amélioré la transmission GABAergique, une voie de signalisation inhibitrice essentielle à la régulation de la douleur et du stress, dans l’amygdale centrale, une région cérébrale impliquée dans la dépendance et la douleur. Cet effet n’a été observé que chez la souche standard de rats, suggérant que l’impact de l’aprémilast sur la signalisation cérébrale pourrait être lié au bagage génétique ou à une vulnérabilité spécifique aux AUD.
L’exposition à l’alcool a entraîné une augmentation de l’expression des gènes PDE4 dans le cerveau chez les rats mâles des deux souches, confirmant ainsi le lien entre inflammation, douleur et consommation compulsive d’alcool. Si d’autres inhibiteurs de PDE4 ont été étudiés pour traiter la douleur non liée à l’alcool, l’aprémilast pourrait ouvrir la voie à des thérapies plus personnalisées pour les personnes souffrant simultanément d’AUD et de douleur. Des essais cliniques chez l’homme sont cependant nécessaires pour confirmer ces observations.
Les chercheurs envisagent également d’étudier si l’aprémilast peut aider à atténuer l’anxiété et d’autres états émotionnels négatifs qui accompagnent fréquemment le sevrage alcoolique.
« Il est bien établi depuis plus d’une décennie que l’anxiété induite par le sevrage est un facteur majeur de rechute », souligne Marisa Roberto. « Il est donc essentiel de s’attaquer à d’autres éléments clés du cycle de la dépendance, car nombre de personnes consomment de l’alcool non seulement pour gérer la douleur physique, mais aussi pour faire face à la détresse émotionnelle. »
Ce travail a été soutenu par des financements du National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism (subventions AA027700, AA013498, P60 AA006420, AA017447, AA021491, AA029841, K99 AA030609, T32 AA007456, K99 AA031718, AA013519 et AA010760), du Department of Veterans Affairs des États-Unis (subvention I01 BX004699) et de la Schimmel Family Chair.