Une avancée prometteuse pour le traitement de l’amyotrophie spinale (AMS) : des chercheurs ont identifié une nouvelle piste thérapeutique en ciblant une enzyme impliquée dans le métabolisme des lipides. Cette découverte pourrait ouvrir la voie à de nouvelles stratégies, potentiellement à base de médicaments déjà existants.
- Une équipe franco-espagnole a identifié la sphingomyélinase acide (ASM) comme une cible clé pour augmenter les niveaux de la protéine SMN, dont le déficit est à l’origine de l’AMS.
- Cette recherche établit pour la première fois un lien entre le métabolisme des sphingolipides et l’amyotrophie spinale, ouvrant la porte à des traitements innovants.
- L’inhibition de l’ASM pourrait également servir de biomarqueur pour suivre la progression de la maladie et l’efficacité des traitements.
L’amyotrophie spinale (AMS) est une maladie rare mais grave, affectant environ une naissance sur 8 000. Bien que sa prévalence soit faible, elle est la maladie héréditaire la plus mortelle. Elle cible spécifiquement les motoneurones, essentiels à la transmission des signaux nerveux aux muscles. La cause moléculaire de l’AMS réside dans un manque de la protéine SMN, codée par deux gènes : SMN1, défaillant chez la majorité des patients, et SMN2, qui ne parvient à produire qu’une fraction de la protéine nécessaire. Malgré l’existence de traitements novateurs et coûteux, une guérison complète, notamment chez les adultes, reste encore à atteindre.
Une équipe de chercheurs, dirigée par Antonio Pérez Pulido et Manuel Muñoz de l’Université Pablo de Olavide (UPO) à Séville, en collaboration avec Rosa Soler de l’Université de Lleida, a fait une découverte significative. Ils ont identifié la sphingomyélinase acide (ASM), une enzyme clé dans le métabolisme des lipides du système nerveux, comme une cible thérapeutique potentielle. Leurs travaux, publiés dans la revue Biomedicine & Pharmacotherapy, démontrent qu’en bloquant l’activité de l’ASM, la production de la protéine SMN augmente. Cette avancée établit un lien inédit entre l’AMS et les sphingolipides, des graisses essentielles au bon fonctionnement des membranes cellulaires et à la signalisation neuronale. Elle ouvre également des perspectives pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques, potentiellement basées sur des médicaments existants ciblant cette enzyme.
La méthodologie de recherche a combiné des analyses de données avancées avec des modèles expérimentaux sur des organismes vivants. Les chercheurs ont d’abord examiné de vastes bases de données publiques sur l’expression génique, révélant une corrélation entre l’inhibition de l’ASM et une augmentation des niveaux de SMN. Ce phénomène a ensuite été validé sur le nématode Caenorhabditis elegans, où l’inactivation du gène homologue de l’ASM a entraîné une hausse de SMN. L’étape suivante a consisté à étudier des motoneurones humains issus de cellules de patients atteints d’AMS. Dans ces neurones, le blocage de l’enzyme a non seulement accru la quantité de SMN, mais a également atténué les premiers signes de lésion neuronale. De plus, il a été observé que les cellules de patients présentaient déjà des niveaux élevés d’ASM, et que le traitement par des médicaments inhibiteurs réduisait ces taux.
Ces recherches, menées conjointement au Centre Andalou de Biologie du Développement (CABD) et à l’Institut de Recherche Biomédicale de Lleida (IRBLleida), revêtent une importance capitale. Au-delà de l’identification d’une nouvelle application thérapeutique pour des médicaments existants, elles soulignent pour la première fois le rôle du métabolisme des sphingolipides dans l’AMS. Ce processus biologique a déjà été impliqué dans d’autres maladies neurodégénératives, telles que la sclérose en plaques, la sclérose latérale amyotrophique, la maladie d’Alzheimer et la maladie de Parkinson.
Par ailleurs, cette étude a permis de rapprocher l’AMS d’une maladie apparentée, l’épilepsie myoclonique progressive. Dans cette dernière, la mutation d’une enzyme voisine de l’ASM conduit à l’accumulation de céramide, un sphingolipide potentiellement toxique. Les niveaux accrus d’ASM observés dans l’AMS suggèrent un mécanisme similaire d’accumulation de céramide. Cette observation positionne le céramide, quantifiable dans le sang, comme un biomarqueur potentiel pour le suivi de l’évolution de la maladie et l’évaluation de l’efficacité des traitements actuels et futurs.
Ce travail de recherche a été soutenu et financé par des associations de patients, notamment GaliceAME et El Camino de Elena, ainsi que par la Fondation pour l’Atrophie Musculaire Spinale (FundAME). Ces soutiens ont été cruciaux pour faire progresser la compréhension de cette maladie et jeter les bases de futures avancées thérapeutiques.