Publié le 24 octobre 2025. Des chercheurs viennent de percer le mystère d’une différence métabolique clé entre deux variantes du gène ApoE, expliquant pourquoi l’une d’elles accroît significativement le risque de développer la maladie d’Alzheimer.
- La variante ApoE4, facteur de risque majeur de la maladie d’Alzheimer, empêche les neurones d’utiliser les graisses comme source d’énergie alternative lorsque le glucose vient à manquer.
- À l’inverse, la variante ApoE3, plus courante, permet cette transition métabolique vitale grâce à une interaction spécifique avec un récepteur cellulaire.
- Ces découvertes ouvrent de nouvelles pistes thérapeutiques pour les personnes porteuses de l’ApoE4, notamment grâce à des médicaments ciblant le métabolisme lipidique.
Longtemps identifiée comme le principal facteur de risque génétique de la démence d’Alzheimer chez les personnes âgées, la variante ApoE4 confère un risque douze fois plus élevé de développer la maladie par rapport aux non-porteurs. Pourtant, une variante génétique très proche, l’ApoE3, la plus répandue dans la population, ne semble pas accroître cette susceptibilité. La raison de cette divergence était jusqu’alors restée obscure.
Une étude récemment publiée dans la revue « Nature Metabolism » apporte un éclairage nouveau sur ce phénomène. Les travaux révèlent que lorsque l’approvisionnement en glucose, principale source d’énergie du cerveau, vient à diminuer, les neurones porteurs de la protéine ApoE3 sont capables de recourir aux acides gras à longue chaîne comme substrat énergétique de substitution. Une voie métabolique essentielle qui se trouve, en revanche, bloquée chez les neurones affectés par la protéine ApoE4.
« La capacité à utiliser le glucose diminue dans le cerveau vieillissant, obligeant les cellules nerveuses à puiser dans des sources d’énergie alternatives. L’ApoE4 semble empêcher les neurones d’utiliser les graisses lorsque l’apport en glucose s’amenuise. »
Professeur Thomas Willnow, Centre Max Delbrück et Université d’Aarhus
Le cerveau humain est un consommateur vorace de glucose, représentant environ un cinquième de l’apport total du corps. Cependant, avec l’âge, notre capacité à métaboliser ce sucre décline, un processus qui accompagne non seulement le vieillissement normal mais aussi le développement de la maladie d’Alzheimer, souvent des années avant l’apparition des premiers symptômes.
La protéine ApoE, codée par le gène ApoE, appartient à la famille des apolipoprotéines, des transporteurs de lipides. Dans le système nerveux central, l’ApoE est principalement produite par des cellules appelées astrocytes et joue un rôle crucial dans le transfert des lipides vers les neurones.
Pour élucider les mécanismes expliquant la différence de risque entre ApoE3 et ApoE4, les chercheurs du Centre Max Delbrück, dirigé par le professeur Thomas Willnow, ont mené des expériences sur des souris génétiquement modifiées pour exprimer le gène ApoE3 ou ApoE4 humain. Les résultats ont mis en évidence que la protéine ApoE3 interagit avec un récepteur, nommé sortiline, pour faciliter l’entrée des acides gras dans les cellules nerveuses. En revanche, l’ApoE4 perturbe cette fonction de la sortiline, empêchant ainsi l’absorption des lipides par les neurones.
Afin de vérifier la pertinence de ces observations pour la santé du cerveau humain, l’équipe a également travaillé avec des neurones et des astrocytes cultivés à partir de cellules souches humaines, portant les différentes variantes du gène ApoE. Les expériences en laboratoire ont confirmé que l’ApoE3 permettait aux neurones de métaboliser les acides gras à longue chaîne, une capacité inhibée par l’ApoE4.
« En utilisant des modèles de souris transgéniques et des modèles de cellules cérébrales humaines dérivées de cellules souches, nous avons découvert que la voie métabolique par laquelle les cellules nerveuses brûlent les lipides pour produire de l’énergie ne fonctionne pas en présence d’ApoE4. Cette variante bloque le récepteur des cellules nerveuses nécessaire à l’absorption des lipides. »
Dr Anna Greda, Centre Max Delbrück et Université d’Aarhus
« Nos résultats suggèrent qu’à mesure que nous vieillissons, le cerveau dépend fortement de sa capacité à passer du glucose aux lipides pour obtenir de l’énergie. Les personnes porteuses du gène ApoE4 sont apparemment incapables de le faire, ce qui augmente leur risque de déficience des cellules nerveuses et de décès à un âge avancé. »
Dr Jemila Gomes, Centre Max Delbrück
Ces travaux ouvrent ainsi des perspectives prometteuses pour le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques visant à améliorer l’utilisation des lipides comme source d’énergie chez les individus porteurs de l’ApoE4. Certains médicaments influençant déjà le métabolisme lipidique pourraient être réévalués pour leur potentiel dans ce contexte. Les chercheurs ont d’ailleurs démontré que le traitement de neurones exprimant l’ApoE4 avec le bezafibrate, une substance pharmacologique, pouvait restaurer le métabolisme des acides gras.
Bien que ces médicaments nécessitent des études cliniques approfondies pour confirmer leur efficacité et leur sécurité chez les patients, le professeur Willnow se montre optimiste quant aux avancées futures. « Je suis convaincu que nos recherches ouvriront de nouvelles voies de traitement pour cette maladie dévastatrice », a-t-il déclaré.