Publié le 2025-10-06 11:08:00. Des chercheurs de l’Université de Barcelone ont identifié une nouvelle piste thérapeutique prometteuse pour la maladie hépatique stéatotique associée au dysfonctionnement métabolique (MASLD). Une combinaison de deux médicaments déjà sur le marché pourrait freiner la progression de cette pathologie courante et réduire ses risques cardiovasculaires associés.
Une association médicamenteuse prometteuse pour la stéatose hépatique
La maladie hépatique stéatotique associée au dysfonctionnement métabolique (MASLD), autrefois connue sous le nom de maladie du foie gras, touche près d’un tiers de la population adulte mondiale. Caractérisée par une accumulation de graisse dans le foie, elle peut entraîner de graves complications hépatiques et est également un facteur de risque majeur pour les maladies cardiovasculaires, associées à un taux de mortalité élevé.
Une étude récente de l’Université de Barcelone, publiée dans la revue Pharmacological Research, révèle le potentiel du pemafibrate et du telmisartan. Ces deux médicaments, déjà approuvés pour d’autres indications, ont démontré leur efficacité pour réduire l’accumulation de graisse hépatique dans des modèles animaux de la maladie. Plus encore, cette association médicamenteuse suggère une capacité à atténuer à la fois les atteintes hépatiques et les complications cardiovasculaires connexes. Ces découvertes ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de traitements plus sûrs et plus efficaces, là où les options actuelles sont encore limitées.
L’équipe de recherche, dirigée par Marta Alegret, professeure à la Faculté de pharmacie et des sciences de l’alimentation de l’UB, a collaboré avec plusieurs institutions renommées, dont l’Institut de recherche de l’Hôpital Santa Creu I Sant Pau, l’Hôpital Clínic de Barcelone, le Ciber pour les maladies cardiovasculaires (CiberCV) et l’Université d’Uppsala en Suède.
La réutilisation de médicaments : une stratégie efficace et économique
Jusqu’à présent, de nombreux candidats médicaments développés spécifiquement pour la MASLD ont échoué lors des essais cliniques, souvent en raison de problèmes de sécurité. Dans ce contexte, la réorientation de médicaments existants, dont le profil d’effets secondaires est bien établi et jugé acceptable chez l’homme, représente une stratégie particulièrement attrayante. Elle est non seulement plus sûre mais aussi plus rentable, surtout pour les stades précoces de la maladie, généralement asymptomatiques.
« Nous nous sommes concentrés sur ces phases afin d’empêcher la maladie de progresser vers des stades plus graves. Mais pour qu’un médicament soit utilisé à ces premiers stades, il doit présenter un bon profil de sécurité chez l’homme. C’est pourquoi nous avons étudié des médicaments déjà sur le marché pour d’autres pathologies, qui se sont révélés très sûrs et pourraient avoir un avantage potentiel dans le traitement de la MASLD », explique Marta Alegret.
Marta Alegret, Professeure à l’Université de Barcelone
Plus précisément, les chercheurs ont évalué le potentiel du pemafibrate, un médicament hypolipidémiant (commercialisé uniquement au Japon), et du telmisartan, un antihypertenseur (commercialisé dans de nombreux pays), en administration seule ou combinée. Ces deux médicaments sont déjà utilisés pour traiter des conditions liées au risque cardiovasculaire, comme l’hyperlipidémie et l’hypertension. Comme le souligne Marta Alegret, « la mortalité due à des causes cardiovasculaires est significative chez les patients atteints de MASLD, et souvent, ces patients présentent ces deux facteurs de risque simultanément ».
Le poisson zèbre, un modèle alternatif pertinent pour la recherche
Afin de confirmer l’efficacité des médicaments et d’explorer leurs mécanismes d’action, les chercheurs ont d’abord utilisé un modèle de rat atteint de la maladie, puis ont étendu leurs travaux à un modèle larvaire de poisson zèbre.
« Ces dernières années, le poisson zèbre est devenu un modèle alternatif intéressant qui facilite l’étude de la physiopathologie de la MASLD et l’évaluation des traitements. Ce sont des modèles plus simples et moins coûteux qui permettent d’obtenir des résultats plus rapidement et qui, bien qu’ils ne soient pas identiques à l’humain, partagent un métabolisme glucidique/lipidique et une physiologie hépatique similaires à ceux des mammifères ».
Marta Alegret, Professeure à l’Université de Barcelone
Les résultats démontrent que l’association des deux médicaments parvient à inverser l’accumulation de graisse dans le foie induite par un régime alimentaire riche en graisses et en fructose. De plus, dans le modèle de rat, l’administration combinée d’une demi-dose de pemafibrate et d’une demi-dose de telmisartan s’est révélée aussi efficace qu’une dose complète de l’un ou l’autre médicament pour réduire cette accumulation lipidique. Ce constat renforce l’idée que les thérapies combinées, agissant sur différentes voies pathogènes, peuvent être plus efficaces que les monothérapies, potentiellement grâce à des effets synergiques et à une réduction de la toxicité liée à l’utilisation de doses plus faibles de chaque composé.
L’association de ces deux médicaments pourrait donc offrir un double bénéfice : agir sur la maladie hépatique tout en réduisant la pression artérielle et le taux de cholestérol, diminuant ainsi globalement le risque cardiovasculaire.
Des mécanismes d’action variés pour la réduction des lipides
L’étude a également mis en lumière le fait que chaque médicament agit par des mécanismes distincts. Les chercheurs ont notamment décrit, pour la première fois, le rôle clé de la protéine PCK1 dans la réduction des lipides hépatiques induite par le telmisartan. Bien que le telmisartan ait déjà été étudié dans d’autres modèles de MASLD, ses effets bénéfiques étaient principalement attribués à ses propriétés anti-inflammatoires et anti-fibrotiques, dans des stades plus avancés de la maladie. Or, aux premiers stades, l’inflammation et la fibrose ne sont pas encore présentes, seul une accumulation lipidique est observée.
Les chercheurs ont observé une diminution de la quantité de protéine PCK1 dans le foie des animaux atteints de MASLD. Le traitement par telmisartan a permis de rétablir les niveaux normaux de cette protéine. « Cette augmentation de PCK1 détourne le flux des métabolites de la synthèse des lipides vers la synthèse du glucose. Cette augmentation de la production de glucose pourrait être problématique si le glucose était exporté et accumulé dans le sang, car cela pourrait conduire au diabète, mais nous avons constaté que ce n’est pas le cas », précise le professeur de l’UB.
Vers une application clinique : un chemin encore long
Malgré ces résultats encourageants, les chercheurs rappellent que cette étude a été menée sur des modèles animaux, et qu’un passage à l’application clinique humaine nécessite encore des étapes importantes.
« Pour que ces découvertes se traduisent par un traitement pour les patients atteints de MASLD, des essais cliniques seront nécessaires pour démontrer que les bénéfices observés chez les animaux se vérifient également chez l’homme », souligne Marta Alegret.
Ces travaux soulèvent également de nouvelles questions, notamment quant à l’efficacité de ces médicaments dans les stades plus avancés de la maladie, lorsque la fibrose est déjà présente. L’équipe de recherche travaille donc déjà sur de nouvelles études utilisant des modèles animaux de fibrose hépatique induite par l’alimentation. « De plus, nous développerons un double modèle intégrant la fibrose hépatique et la maladie cardiovasculaire pour évaluer si l’action bénéfique s’observe non seulement au niveau du foie, mais aussi dans la réduction de l’athérosclérose », conclut le chercheur.