Publié le 21 février 2024. Une équipe de recherche texane a reçu plus de 400 000 $ pour étudier un paradoxe de la maladie d’Alzheimer : comment les cellules immunitaires du cerveau, censées protéger, pourraient en réalité favoriser la propagation des protéines toxiques qui détruisent les neurones.
- Une subvention de 402 500 $ (environ 375 000 €) a été attribuée à une chercheuse de l’UT Health San Antonio par le Cure Alzheimer’s Fund.
- L’étude se concentre sur le rôle ambigu de la microglie, les cellules immunitaires résidentes du cerveau, dans la propagation de la protéine tau.
- Les chercheurs espèrent identifier les mécanismes moléculaires qui déterminent si la microglie protège ou endommage les neurones.
Sarah C. Hopp, professeure agrégée de pharmacologie au Biggs Institute et au South Texas Alzheimer’s Disease Research Center, mènera cette étude financée sur deux ans. Ses travaux précédents ont déjà permis d’identifier certains mécanismes cellulaires impliqués dans l’absorption de la protéine tau par la microglie. L’UT Health San Antonio est le centre de santé universitaire de l’Université du Texas à San Antonio.
La protéine tau, lorsqu’elle s’agrège sous des formes anormales, est une caractéristique clé de la maladie d’Alzheimer. Ces agrégats sont étroitement liés à la perte de cellules cérébrales, aux troubles de la mémoire et au déclin cognitif. Cependant, les mécanismes précis de leur propagation restent mal compris, tout comme le rôle du système immunitaire cérébral dans ce processus. Les recherches suggèrent que ces formes « mal repliées » de tau agissent comme une sorte de « mauvaise influence », induisant le mauvais repliement des protéines saines à proximité et déclenchant une réaction en chaîne qui se propage dans le cerveau.
La microglie, normalement protectrice, est l’une des premières cellules à rencontrer ces « graines » toxiques de tau. Elle est censée éliminer les débris et réparer les dommages. Or, de plus en plus d’éléments indiquent qu’elle pourrait également contribuer à la propagation de la protéine tau en l’engloutissant puis en la relâchant, amplifiant ainsi ses effets nocifs. L’équipe de Hopp a déjà identifié la machinerie cellulaire qui permet à la microglie d’internaliser la tau et a cartographié les points de contrôle qui déterminent si elle parvient à la détruire ou à la relâcher.
Les chercheurs ont constaté que seulement environ un quart des microglies absorbent la protéine tau mal repliée. Cette sous-population exprime un ensemble unique de gènes liés à l’endocytose (le processus d’absorption), au stress dans les lysosomes (les centres de recyclage des cellules) et à la migration. Ces changements suggèrent que lorsque les microglies ingèrent trop de tau, leur capacité à la digérer correctement diminue, ce qui les amène à libérer des signaux inflammatoires et à propager la pathologie au lieu de l’éliminer. Des expériences ont confirmé ce schéma : au début, les microglies réduisent l’accumulation de tau, mais avec le temps, le stress dans leurs lysosomes les pousse à libérer des « graines » de tau qui peuvent propager davantage la maladie.
L’étude a également mis en évidence le rôle essentiel du récepteur LRP1 (protéine 1 liée au récepteur des lipoprotéines de faible densité) dans l’absorption de la protéine tau. L’élimination de LRP1 réduit considérablement la quantité de protéine tau internalisée par les microglies.
La nouvelle mission de l’équipe de Hopp s’articule autour de trois objectifs : identifier les facteurs qui rendent certaines microglies plus susceptibles d’engloutir la protéine tau que d’autres, étudier comment les microglies passent du rôle de nettoyeurs à celui d’épandeurs de tau, et tester si l’absorption de la protéine tau via le récepteur LRP1 est essentielle à la progression de la maladie. Pour ce faire, ils utiliseront la cartographie de l’expression génique, des microglies dérivées de cellules souches humaines et des tissus cérébraux post-mortem de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. Ils utiliseront également des souris génétiquement modifiées pour ne pas avoir de LRP1 dans leurs microglies.
« En identifiant les commutateurs moléculaires qui contrôlent ce processus, les travaux du Dr Hopp pourraient ouvrir la porte à de nouveaux traitements visant à maintenir les microglies dans leur mode protecteur – en éliminant les protéines toxiques plutôt qu’en les aidant à se propager. »
Cure Alzheimer’s Fund
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