Une avancée majeure dans la lutte contre le diabète de type 2 pourrait bientôt voir le jour. Des chercheurs new-yorkais ont identifié une nouvelle voie pour protéger les cellules pancréatiques productrices d’insuline, celles-là mêmes qui sont menacées par la glucolipotoxicité, un phénomène délétère pour les patients diabétiques. Publiés le 2 mars 2025 dans la revue Nature Communications, ces travaux ouvrent la porte à des thérapies innovantes visant à endiguer la destruction progressive de ces cellules vitales.
Pour les quelque 500 millions de personnes atteintes de diabète dans le monde, dont une grande partie souffre de diabète de type 2, cette découverte représente un espoir concret. L’approche développée par l’École de médecine Icahn du Mont Sinaï à New York pourrait ralentir, voire stopper, la progression de la maladie en préservant la fonction des cellules bêta. L’objectif est de réduire la dépendance aux injections d’insuline et d’améliorer le contrôle de la glycémie sur le long terme. Contrairement aux traitements actuels qui se concentrent principalement sur la gestion du taux de sucre dans le sang, cette nouvelle stratégie cible directement la perte des cellules bêta, ouvrant ainsi de meilleures perspectives pour les patients.
« Il s’agit d’une avancée passionnante dans notre compréhension de la protection des cellules bêta et de la prévention de la détérioration du diabète », a déclaré Liora S. Katz, auteure principale de l’étude et professeure agrégée de médecine à l’École de médecine Icahn. « Pour la première fois, nous avons démontré qu’il est possible d’utiliser de petites molécules pour moduler l’activité de la protéine ChREBP (facteur de transcription impliqué dans la régulation du métabolisme du glucose) d’une manière qui pourrait avoir des implications thérapeutiques majeures. »
Dans le contexte du diabète de type 2, une exposition prolongée à des niveaux élevés de glucose et d’acides gras – la glucolipotoxicité – peut entraîner un dysfonctionnement et, à terme, la mort des cellules bêta du pancréas. Ces cellules essentielles sont responsables de la production d’insuline, une hormone clé pour réguler la glycémie.
L’étude met en lumière le rôle de ChREBP, qui existe sous deux formes principales : ChREBPα et ChREBPβ. Les chercheurs ont identifié et développé des « colles moléculaires », de petites molécules capables de renforcer l’interaction entre ChREBPα et une autre protéine, 14-3-3, au sein des cellules bêta. Normalement, ChREBPα est maintenu dans le cytoplasme de la cellule par 14-3-3. Cependant, en cas de glucolipotoxicité, ChREBPα migre vers le noyau et initie la production excessive de ChREBPβ, un processus qui conduit à la désactivation et à la mort des cellules bêta.
Grâce aux colles moléculaires développées, l’interaction entre ChREBPα et 14-3-3 est renforcée. Cela empêche ChREBPα de quitter le cytoplasme pour pénétrer dans le noyau, limitant ainsi la production de ChREBPβ et préservant la fonction des cellules bêta. Les expériences menées sur des cellules bêta humaines primaires ont confirmé que ces colles moléculaires réduisent significativement les effets toxiques de la glucolipotoxicité, sauvegardant ainsi l’intégrité et la fonction des cellules.
Cette découverte marque un tournant dans la recherche sur le diabète, car des facteurs de transcription comme ChREBP étaient auparavant considérés comme des cibles thérapeutiques difficiles à atteindre. L’étude souligne également le potentiel plus large des colles moléculaires pour la modulation d’interactions protéiques similaires dans d’autres maladies.
« Nos résultats suggèrent une stratégie entièrement nouvelle pour préserver la fonction des cellules bêta dans le diabète », a ajouté Donald K. Scott, PhD, professeur de médecine à l’École de médecine Icahn. « Cette approche pourrait compléter les traitements existants contre le diabète et aider à prévenir la progression de la maladie. »
Les équipes de recherche travaillent actuellement à l’optimisation de ces composés en vue d’une application clinique. Les prochaines étapes incluront des études précliniques approfondies sur des modèles de diabète afin de valider leur efficacité et leur sécurité.
Ces travaux ont été menés en collaboration avec des chercheurs de l’Université de technologie d’Eindhoven (Pays-Bas) et de l’Université de Duisburg-Essen (Allemagne). Ils ont été soutenus par diverses subventions de recherche aux États-Unis (notamment le NIH/NIDDK R01DK130300 et le P30DK020541) et en Europe (via l’ERC Advanced Grant PPI-Glue, le ministère néerlandais de l’Éducation, de la Culture et des Sciences, l’Organisation néerlandaise pour la recherche scientifique et le CRC1093).