Publié le 2025-10-21 10:43:00. Des chercheurs de l’UC San Francisco ont découvert un mécanisme clé impliqué dans le développement de la fibrose pulmonaire et ont développé une stratégie thérapeutique prometteuse chez la souris. Cette avancée pourrait ouvrir la voie à de nouveaux traitements pour cette maladie dévastatrice.
- Des scientifiques de l’UC San Francisco ont identifié une protéine, IRE1α, comme un « interrupteur » cellulaire qui conduit à la cicatrisation des poumons.
- Une nouvelle thérapie, testée chez la souris, bloque cette protéine pour empêcher les cellules pulmonaires saines de se transformer en cellules nocives et réduit significativement les cicatrices pulmonaires.
- Cette découverte pourrait avoir des implications plus larges pour d’autres maladies impliquant une perte de fonction cellulaire, comme le diabète ou les maladies chroniques du foie.
La fibrose pulmonaire est une affection mortelle caractérisée par un épaississement et une cicatrisation progressive des poumons, réduisant leur capacité à oxygéner le corps. Elle touche environ 1 personne sur 5 000, affectant principalement les personnes âgées. Malgré sa gravité, comparable à celle du cancer du poumon avancé, les options thérapeutiques restent très limitées, avec une espérance de vie médiane d’environ cinq ans après le diagnostic.
Les recherches récentes ont mis en évidence que la fibrose pulmonaire résulte d’un processus de réparation pulmonaire défaillant. Normalement, les cellules alvéolaires de type 2 (AT2) jouent un rôle crucial dans le maintien de la santé des sacs aériens et peuvent se différencier pour réparer les tissus endommagés. Cependant, dans le cas de la fibrose, ces cellules AT2 se retrouvent bloquées dans un état transitoire, devenant des cellules « intermédiaires » dysfonctionnelles qui sécrètent des signaux favorisant la cicatrisation.
L’équipe de l’UCSF a identifié la protéine IRE1α comme étant le déclencheur de cette dérive cellulaire. Normalement, IRE1α réagit à un stress cellulaire anormal en déclenchant le processus RIDD (RNA-activated kinase-mediated endoribonuclease domain), qui consiste à détruire certaines instructions génétiques pour limiter la production de protéines. La nouvelle étude révèle que RIDD, sous l’impulsion d’IRE1α, cible notamment le gène FGFR2. Ce dernier est essentiel pour que les cellules AT2 conservent leur identité spécifique.
« Lorsque IRE1α coupe les instructions de FGFR2, la cellule perd ses repères. Elle cesse d’être la cellule qu’elle était, mais elle ne devient pas non plus la cellule qu’elle est censée être. Et cet état de transition lui-même entraîne la fibrose. »
Vincent Auyeung, MD, PhD, professeur adjoint de médecine à l’UCSF et premier auteur de l’étude
Les chercheurs émettent l’hypothèse que ce mécanisme de destruction d’instructions génétiques clés par RIDD pourrait également être impliqué dans d’autres maladies où les cellules perdent leur fonction normale.
Pour valider cette hypothèse, les scientifiques ont testé un médicament expérimental, dénommé PAIR2, sur des souris atteintes de fibrose pulmonaire. PAIR2 a été spécifiquement conçu pour bloquer l’activité néfaste de RIDD médiée par IRE1α, tout en préservant ses fonctions normales de gestion du stress cellulaire. Le développement de ce médicament, un inhibiteur sélectif de la kinase IRE1α, est le fruit des travaux de Feroz Papa, Bradley Backes et Dustin Maly.
« Il était important que nous n’arrêtions pas complètement IRE1α dans toutes les cellules du corps, car nous ne voulons pas arrêter son travail normal et sain. Nous voulions seulement bloquer le processus RIDD. »
Vincent Auyeung, MD, PhD
Les résultats obtenus chez les souris ont été significatifs : PAIR2 a non seulement ralenti la progression des dommages, mais a également inversé partiellement la fibrose existante. Le traitement a permis aux cellules AT2 de maintenir leur identité, réduisant ainsi le nombre de cellules intermédiaires et limitant considérablement l’accumulation de tissu cicatriciel.
« La fibrose pulmonaire est depuis longtemps l’une des maladies pulmonaires les plus dévastatrices, avec des options de traitement très limitées. Nous sommes ravis de disposer d’une nouvelle cible moléculaire et de commencer les travaux pour la rapprocher des essais cliniques. »
Feroz Papa, MD, PhD, professeur de médecine à l’UCSF et co-auteur principal
Ces avancées constituent une étape prometteuse pour le développement de nouvelles thérapies destinées aux patients humains. Néanmoins, des recherches supplémentaires sont nécessaires pour évaluer la sécurité, l’administration et l’efficacité de PAIR2 ou de composés similaires chez l’homme.
« Ce travail est le résultat de nombreuses années de recherche fondamentale sur les types de cellules et les voies moléculaires qui fonctionnent mal dans la fibrose pulmonaire. Cela souligne l’importance de la science fondamentale pour nous amener à de nouveaux traitements pour des maladies qui, jusqu’à présent, semblaient incurables. »
Dean Sheppard, MD, professeur de médecine à l’UCSF et co-auteur principal
Ces recherches, publiées dans le Journal d’Investigation Clinique, soulignent l’importance de la compréhension fondamentale des mécanismes pathologiques pour le développement de futurs traitements.